Наследственный нефрит

Наследственный нефрит — это генетически детерминированная неиммунная гломерулопатия, проявляющаяся гематурией и/или протеинурией, связанная со своеобразным строением гломерулярных базальных мембран, часто сочетающаяся с патологией слуха и зрения, приводящая в большинстве случаев к развитию хронической почечной недостаточности.

Первое упоминание об этой почечной патологии принадлежит L.G.

Guthrie, который в 1902 г. описал семью с гематурией в нескольких поколениях. A.F. Hurst в 1915 г. в этой же семье наблюдал развитие уремии. В 1927 г. A. Alport, у нескольких родственников с гематурией выявил глухоту. В 1950 году Sonar и в 1954 году Reyerbach указали на аномалию глаз при данном заболевании. В 1972 г. у больных с наследственным нефритом выявлено неравномерное расширение и расслоение плотной пластинки гломерулярных базальных мембран, выраженность которых коррелировала с возрастом и полом, определяя прогрессирование болезни. Наиболее важной вехой в нефрологии стала идентификация в 1985 г. в качестве генетической основы наследственного нефрита мутации в гене коллагена IV типа (Fiengold et а1., 1985), именно она повлекла за собой многочисленные генетические, морфологические и биохимические исследования, которые позволили понять природу наследственного нефрита.

Длительное время в литературе одни авторы использовали термин «синдром Олпорта» для обозначения случаев наследственного нефрита, протекающего как с тугоухостью, так и без тугоухости, нередко с патологией зрения; другие — только при наследственном нефрите с тугоухостью. М.С. Игнатова (1994), предлагала в случаях наследственного нефрита без тугоухости использовать термин «синдром Гатри» (так как именно он первый говорил о семейной гематурии), либо указывать в диагнозе «наследственный нефрит без тугоухости». Однако в настоящее время идентификация в качестве генетической основы наследственного нефрита мутации в гене альфа-5 цепи коллагена IV типа сделала ненужным специальное выделение наследственного нефрита без тугоухости и синдрома Олпорта, так как в одной семье могут присутствовать оба фенотипа.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ.

Распространенность синдрома Олпорта составляет 1 случай на 5000 населения или 1:10 000 мужчин. В Финляндии частота встречаемости этой патологии соответствует одному случаю на 53 000 живорожденных. В Германии синдром Олпорта диагностируется при 17 из 1000 нефробиопсий. Около 3% случаев ХПН у детей связано с синдромом Олпорта. В Европе на пациентов с этим заболеванием приходилось 0,64% вновь развившихся в 1980—1982 гг. случаев ХПН. Кроме того, 2,3% почечных трансплантаций проводится пациентам с синдромом Олпорта.

ПАТОГЕНЕЗ. В настоящее время убедительно показано, что в основе заболевания лежит сочетанный генетический дефект структуры коллагена базальных мембран клубочков почек, аналогичных структур уха и глаза. В частности, при синдроме Олпорта нарушается образование трехспиральной структуры коллагена, что приводит к изменению базальных мембран почки. Нарушение альфа-цепи коллагена IV типа выявляется не только в базальных мембранах почек, но и аналогичных структур кохлеарного аппарата и хрусталика.

Для синдрома Олпорта характерна генетическая гетерогенность. Установлены варианты заболевания сцепленные с Х-хромосомой (около 80—85% всех случаев), с аутосомно-рецессивным типом наследования (около 5%) и аутосомно-доминантный вариант, течение которого сочетается с тромбоцитопенией. Кроме того, выявлена статистически значимая связь синдрома Олпорта с наличием антигенов HLА-DR2, которые обнаруживаются у 65% больных, тогда как в контрольной группе — только в 26% случаев (Р<0,001). Относительный риск возникновения синдрома Олпорта при наличии HLА-DR2 составляет 5,2, а этиологическая фракция — 0,525.

Молекулярная основа указанной генетической гетерогенности синдрома Олпорта связана с тем, что в настоящее время идентифицированы гены всех шести альфа-цепей коллагена IV типа: шестой и пятой — на длинном плече Х-хромосомы в зоне 22д, третьей и четвертой — на 2-й хромосоме, первой и второй — на 13-й хромосоме. В 80—85% случаев возникновение синдрома Олпорта связывают с мутационными повреждениями в гене, кодирующими синтез альфа-5 цепи коллагена IV типа (COL4A5).

Повреждения гена возникают в результате делеции, точечных мутаций или ошибок сплайсинга, т.е. процесса вырезания последовательностей, комплементарных интронам, из молекулы первичного РНК-транскрипта. Описано более 200 вариантов мутаций этого гена, ответственного за нарушения синтеза альфа-5 цепи коллагена IV типа.

При аутосомно-рецессивном варианте синдрома Олпорта обнаружены мутации в локусе гена COL4A3 и COL4A4 на 2-й хромосоме. В настоящее время известно около 10 вариантов мутаций указанных генов.

Одновременная мутация, обусловленная делецией, в генах CoL4A5 и CoL4A6, кодирующих синтез альфа-5 и альфа-6 цепей коллагена IV типа, ответственна за возникновение сцепленного с Х-хромосомой синдрома Олпорта, течение которого сочетается с лейомиоматозом пищевода и гениталий.

Недавно описан новый вариант синдрома Олпорта у 4 членов одной семьи (мать, два сына и дочь), связанный с делецией в области Хq22.3- q23 хромосомы рецессивных генов, окружающих ген COL4A5. Особенностью клинических проявлений этого варианта является то, что помимо нефрита выявляется задержка психического развития, дисморфное лицо с гипоплазией средней части и элиптоцитозом. При этом элиптоцитоз не связан с нарушением мембранных протеинов эритроцитов. Задержка психического развития у больных с данным вариантом синдрома Олпорта обусловлена, по-видимому, отсутствием энзима ацил-Со-синтетазы ACS4 и связанного с ним специфического мозгового ACS3 протеина.

Таким образом, в результате мутаций нарушается процесс сборки молекулы коллагена IV типа, происходит изменение трехспиральной структуры коллагена, который состоит из двух альфа-1 цепей (IV) и одной альфа-2 цепи (IV), а также содержит незначительное количество альфа-3 (IV), альфа-4 (IV) и альфа-5 (IV) цепи. Сеть из молекул коллагена IV типа в соединении с другими белками экстраклеточного матрикса (ламинин, протеогликаны, энтактин) является структурным каркасом гломерулярного фильтрующего барьера, который состоит из клеток эпителия, соединительной ткани и собственно базальных мембран.

На ранних стадиях синдрома Олпорта (рис. 77) дефект этой сети определяет истончение и ломкость гломерулярных базальных мембран (ГБМ), что клинически проявляется гематурией и/или лротеинурией, а на поздних стадиях — способствует нарушению проницаемости и утолщению гломерулярных базальных мембран, проявляясь нарастанием протеинурии и снижением функции почек.

Рис. 77.

Основные этапы изменения базальных мембран гломерул при наследственном нефрите

(Ф.Д. Цаликова, 1998)

Следует отметить, что мутации гена CoL4A5 при Х-сцепленном синдроме Олпорта очень часто ассоциируются с отсутствием альфа-3, альфа-4, алъфа-5 и альфа-6 цепей IV типа коллагена в базальных мембранах, тогда как возрастает количество альфа-1 и альфа-2 цепей в ГБМ. Однако механизмы этого явления неизвестны. В культуре фибробластов кожи больных Х-сцепленным синдромом Олпорта показано, что это происходит в результате только посттранскрипционных событий, поскольку уровень мРНК для альфа-1 и альфа-6 цепей IV типа коллагена не отличается от здоровых людей.

МОРФОЛОГИЯ. Указанные процессы приводят к изменению морфологии гломерул. В качестве основных светооптических признаков синдрома Олпорта признаны меньшие, чем в норме, капиллярные петли и гломерулы, похожие на «фетальные». Диффузная мезангиальная пролиферация, сегментарный или глобальный гломерулосклероз, перигломерулярный фиброз, атрофия канальцев, интерстициальный фиброз, часто в интерстиции выявляются «вспененные» клетки, но они неспецифичны. При электронной микроскопии выявляются ультраструктурные изменения гломерулярных базальных мембран, которые характеризуются истончением (особенно lamina densa), расслоением на 2 слоя или более и наличием электронно-плотных гранул диаметром около 40 нм.

Дефекты в гломерулярных базальных мембранах могут иметь форму так называемых «баскетбольных корзин», изменение их толщины характерно, но не патогномонично для синдрома Олпорта. С помощью иммунофлюоресценции каких-либо изменений выявить не удается.

КЛАССИФИКАЦИЯ. В настоящее время используется классификация наследственного нефрита, предложенная М. Gubber и R. Habib (1988), согласно которой выделяют 3 варианта наследственного нефрита.

Для первого варианта — синдрома Олпорта — характерны нефрит с/ гематурией, тугоухостью и поражением глаз. Тип наследования — доминантный, сцепленный с Х-хромосомой. Характер течения нефрита — прогрессирующий с исходом в ХПН. При морфологическом исследовании электронно-микроскопически определяется истончение, нарушение структуры и расщепление базальной мембраны клубочка.

Второй вариант наследственного нефрита протекает без тугоухости. Тип наследования — также доминантный, сцепленный с Х-хромосомой. Характеризуется прогрессирующим течением с исходом в ХПН. При электронной микроскопии определяется истончение базальной мембраны (особенно lamina densa) клубочковых капилляров.

Третий вариант наследственного нефрита рассматривается многими авторами как семейная доброкачественная гематурия с благоприятным прогнозом. Тип наследования чаще аутосомно-рецессивный, либо аутосомно-доминантный. Как отмечает S. Reeders (1993), при аутосомно-рецессивной форме синдрома Олпорта более тяжелое течение наблюдается у женщин.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Первые признаки поражения почек при синдроме Олпорта обычно выявляются в возрасте от 3 до 10 лет. В большинстве случаев симптомы заболевания выявляют случайно в виде изолированного мочевого синдрома. Наиболее частым и первым признаком заболевания является гематурия в различной степени выраженности. Но иногда ранним признаком заболевания бывает и протеинурия или реже снижение слуха. Обычно эти признаки выявляются в среднем в 6-летнем возрасте.

Гематурия при синдроме Олпорта может спонтанно как появляться, так и исчезать.

Очень часто ее появление провоцируется острой респираторной вирусной инфекцией. Эритроциты в моче обычно дисморфичны и очень часто обнаруживаются эритроцитарные цилиндры. Протеинурия может отсутствовать в течение первых лет, нередко является минимальной и носит интермитирующий характер. Протеинурия более 2 г/сут определялась в 31,8% случаев у 63 пациентов с синдромом Олпорта. Возможно развитие нефротического синдрома. Вероятны варианты наследственного нефрита с тромбоцитопенией и лейомиоматозом. Первоначально выявляется лейомиома пищевода (доброкачественная опухоль, исходящая из мышечной оболочки) с преимущественной локализацией в грудной его части. Трахеобронхиальная локализация встречается реже, но она может быть причиной летального исхода вследствие бронхоспазма. Несколько позже появляются лейомиомы половых органов. Описаны случаи выявления лейомиом, локализующихся в области клитора, малых и больших половых губ.

У девочек заболевание чаще проявляется рецидивирующей гематурией. У мальчиков клиническое течение заболевания более тяжелое, чем у девочек: у 53% мальчиков и у 13% девочек развивается терминальная почечная недостаточность, в среднем, в возрасте 24,9 и 31,1 лет соответственно. К числу факторов, способствующих ухудшению состояния, относятся интеркурентные заболевания, усиление физической нагрузки, инсоляция.

Глухота чаще встречается у мальчиков, чем у девочек, развивается приблизительно к 10 годам. Снижение слуха выявляется у 74% мальчиков и у 5% девочек. Она имеет неврогенное происхождение и может быть выражена в различной степени, с возрастом прогрессирует (от умеренной до полной). На ранних этапах снижение слуха происходит на высоких частотах, распространяясь позднее на более низкие, переходя из звукопроводящей в звуковоспринимающую тугоухость. На ранней стадии заболевания при аудиометрии выявляется невосприимчивость звуков с частотой 6—8 кГц, а в последующем — и более низких частот (4,1—2 кГц). Поражение VIII пары черепно-мозговых нервов или кортиева органа бывает чаще двусторонним. Раннее появление этого поражения косвенно указывает на тяжесть почечного процесса. Гистологические исследования внутреннего уха выявляют различные изменения, среди которых чаще — потеря нейронов и волосяных клеток, атрофия спиральных связок, дегенерация stria vascularis. Было выдвинуто предположение, что это морфологическое разнообразие отражает присущую гетерогенность данному поражению.

У 15—30% больных с синдромом Олпорта встречаются глазные аномалии, которые проявляются изменениями полей зрения, аномалиями хрусталика и роговицы. Для синдрома Олпорта свойственны катаракты, задний лентиконус, задняя полиморфная дистрофия роговицы, псевдоотек сосочков, дистрофия сетчатки, телеангиэктазия сетчатки, нарушение цветового восприятия, колобома, страбизм, нистагм, прогрессирующий двусторонний кератоконус. Нередко выявляется нистагм и миопия. При офтальмологическом исследовании у больных с синдромом Олпорта выявляется снижение остроты зрения (в 66,7% случаев), передний лентиконус (37,8%), пятна на сетчатке (22,2%), катаракта (20%), кератоконус (6,7%). В отличие от тугоухости, передний лентиконус — хотя непостоянный, но патогномоничный признак. Макулярная и перимакулярная патология более распространена, чем лентиконус, чаще встречается у мужчин и довольно специфична для синдрома Олпорта. Отмеченные поражения обусловлены наличием в указанных структурах патологических вариантов IV типа коллагена.

При наследственном нефрите наблюдаются изменения нервной системы. Микроневрологическая симптоматика встречается у 90% больных с наследственным нефритом. Приблизительно в 30—35% случаев отмечаются симптомы вегетативно-сосудистой дисфункции — колебания АД, эмоциональная лабильность, головные боли, гипергидроз ладоней и стоп. Иногда определяются симптомы пирамидной недостаточности (гиперрефлексия и др.), сглаженность носогубных складок, асимметрия сухожильных рефлексов. Нарушения памяти и снижение интеллекта встречаются довольно редко.

Для наследственного нефрита характерны признаки дизэмбриогенеза. Обычно при экскреторной урографии иногда выявляют лоханочную эктазию, удвоенную почку, патологическую подвижность, незавершенный поворот почки.

При наследственном нефрите наблюдается снижение Т- и В-популяций лимфоцитов. Часто отмечается снижение IgA, склонность к повышению IgМ и IgG. Снижена фагоцитарная активность. Снижение общей резистентности организма предрасполагает к пиелонефриту, гнойному отиту, частым простудным заболеваниям.

Функциональное состояние почек остается сохранным в стадии скрытых клинических проявлений или компенсации. В стадии субкомпенсации превалируют ренальные дисфункции по тубулярному типу, прогрессирующие в тотальную ХПН. При наследственном нефрите в биоптатах почек у детей с возрастом наблюдается увеличение соотношения интерстиций/кора и количества склерозированных гломерул, которые являются маркерами рубцевания почек. При этом выявлена отрицательная связь между клиренсом креатинина и отношением интерстиций/кора (г =—0,78; Р = 0,001), а также склерозированием гломерул (г =—0,74; Р = 0,001). Клиренс креатинина менее 80 мл/мин на 1,73 кв. м поверхности тела (пороговое значение нарушения функции почек) достоверно чаще наблюдали у больных старше 10 лет с увеличением соотношения интерстиций/кора более 0,2 (в норме 0,13 + 0,03) и наличием более чем 10% склерозированных гломерул.

В ранние сроки заболевания установление диагноза заболевания представляет известные сложности, поскольку отсутствуют патогномоничные симптомы. Диагноз синдрома Олпорта устанавливают на основании обнаружения у ребенка нефропатии с гематурией при наличии в семье аналогичной болезни и сочетания поражения почек с глухотой у самого больного или у другого члена семьи. Поэтому для постановки диагноза важно, особенно в стадии скрытых клинических проявлений, характеризующихся гематурией и синдромом сосудистой гипотензии, составление родословной семьи больного.

Диагностическими критериями наследственного нефрита служит наличие 3 из следующих 5 признаков, один из которых относится к почкам: 1) гематурия или смерть от ХПН в семейном анамнезе; 2) гематурия или нефротический синдром у пациента; 3) изменения гломерулярных базальных мембран при электронной микроскопии биоптата почки; 4) снижение слуха по данным аудиограммы; 5) врожденная патология зрения.

Для подтверждения диагноза используют биопсию почек. При исследовании биоптата для синдрома Олпорта характерна неравномерность контуров гломерулярной базальной мембраны, расслоение или сетеобразность ее плотной пластинки при электронной микроскопии нефробиоптата у больного с гематурией.

Недавно для диагностики наследственного нефрита показана возможность исследования эпидермальных базальных мембран, которые изменяются примерно так же, как и гломерулярные.

У 10% семей с синдромом Олпорта ДНК-диагностика, чаще методом анализа конформационного полиморфизма однонитевой ДНК (метод SSCP), выявляет мутации в гене альфа-5 цепи коллагена IV типа.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ синдрома Олпорта производят со всеми формами хронических приобретенных заболеваний почек, протекающих с гематурией, протеинурией и почечной недостаточностью, а также некоторыми формами обменных нефропатий, приобретенным гломерулонефритом, протекающим с гематурией. Для постановки диагноза наследственного нефрита решающее значение приобретают в собокупности тщательно собранный анамнез, данные клинических проявлений, лабораторного, аудиометрического, гистологического исследований.

Наиболее часто приходится дифференцировать наследственный нефрит с гломерулонефритом, течение которого сопровождается гематурией или изолированной протеинурией.

Затруднен дифференциальный диагноз синдрома Олпорта с болезнью тонких базальных мембран, для которой характерны аутосомно-доминантное наследование гематурии, равномерное истончение гломерулярных базальных мембран и относительно благоприятный прогноз.

При болезни Шарко—Мари—Тута семейное сочетание нефропатий, тугоухости, фокально-сегментарного гломерулосклероза и расслоения плотной пластинки гломерулярных базальных мембран сопровождается мышечной атрофией.

Нефропатия и тугоухость при синдроме Branchio—Otto— Renal сочетается с рудиментарными остатками жаберных щелей. Для синдрома Макла—Уэльса характерны аутосомно-доминантное наследование, повышение СОЭ, частое развитие хронической почечной недостаточности, озноб и уртикарная сыпь (в дебюте), тугоухость, глаукома и нефротический синдром (впоследствии). При синдроме Альстрема пигментная дегенерация сетчатки, нейросенсорная тугоухость и нефропатия сочетаются с сахарным диабетом и ожирением.

ЛЕЧЕНИЕ. До настоящего времени отсутствуют эффективные методы патогенетической терапии наследственного нефрита. Лечение предусматривает организацию щадящего режима. Ограничиваются физические нагрузки, не проводятся профилактические прививки. Диета высококалорийная, сбалансированная, составляется с учетом функционального состояния почек. При отсутствии признаков нарушения функции почек используется диета с достаточным содержанием белков, жиров и углеводов. Но диета с ограничением белков, липидов, кальция и фосфора отдаляет сроки развития хронической почечной недостаточности.

Недавно сообщено об успешном применении в комплексном лечении наследственного нефрита ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), которые уменьшали выраженность протеинурии и замедляли прогрессирование заболевания.

Используют также активаторы обмена, такие как пиридоксин (по 2—3 мг/кг в сутки в 3 приема 2—4 нед), кокарбоксилазу (по 50 мг внутримышечно через день 10—15 инъекций), АТФ (по 1 мл внутримышечно через день 10—15 инъекций), витамин А (по 1000 ЕД/год жизни/сут в 1 прием 10—14 дней), витамин Е (по 1 мг/кг/сут в 1 прием 10—14 дней). Указанные препараты применяют курсами 2—3 раза в год. Используют также фитотерапию. В качестве иммуностимуляторов назначают левамизол (декарис) в дозе 2 мг/кг/сут 2—3 раза в неделю с 4-дневным перерывом.

В последнее время все больше и больше исследователей высказывают мнение о высокой эффективности трансплантации почек при наследственном нефрите. Гломерулярная патология, свойственная синдрому Олпорта, в трансплантате не развивается, но очень редко (у 5% больных) в трансплантате может возникать нефрит, связанный с антителами к ГБМ. Успех диализа и трансплантации зависит от подбора трансплантата и наличия антител к ГБМ, представляющих риск для развития посттрансплантационного нефрита. Отмечено прекращение прогрессирования тугоухости после трансплантации почек.

Антибактериальная, иммуносупрессивная и стероидная терапия оправданы в ведении больных в пред- и посттрансплантационный периоды. Хотя существуют данные об эффективности циклоспорина при синдроме Олпорта у пациентов с нефротическим синдромом, что проявляется снижением протеинурии, патогенетического обоснования этому пока не находят.

Коррекцию зрения проводят с помощью очков или контактных линз. Описан положительный опыт имплантации хрусталика и оперативного лечения переднего лентиконуса.

Идентификация в 1985 г. в качестве генетической основы наследственного нефрита мутации в гене коллагена IV типа стала исторической вехой в нефрологии и повлекла за собой десятки генетических, морфологических и биохимических исследований, поставила новые задачи ранней диагностики заболевания перед клиницистами. В будущем построение генетического консультирования, очевидно, будет основываться на пренатальной ДНК-диагностике синдрома Олпорта, а в лечении этого заболевания будет использоваться генная терапия. В частности, недавно была предпринята попытка переноса нормальных генов в гломерулярные клетки. Для этого в гломерулы свиньи в условиях in vivo были перенесены гены, ответственные за синтез альфа-5 цепи IV типа коллагена, предварительно трансформированные аденовирусами, содержащими бета-галактозидазу. В результате перфузии почек в 85% гломерул обнаружена экспрессия трансгенов. В ближайшем будущем планируются эксперименты по генной терапии на модели синдрома Олпорта у собак.

ПРОГНОЗ. Все больные с наследственным нефритом находятся на диспансерном учете в течение всей жизни. Прогностически неблагоприятными критериями течения наследственного нефрита являются принадлежность к мужскому полу, раннее развитие ХПН в семье, протеинурия более 1 г/сут, утолщение гломерулярных базальных мембран при электронной микроскопии, неврит слухового нерва и делеция в гене COL4A5. С целью определения прогноза некоторые авторы рекомендуют исследовать с помощью моноклональных антител к альфа-5 цепи IV типа коллагена в реакции непрямой иммунофлюоресценции экспрессию альфа-5 цепей в базальных мембранах кожи, поскольку была установлена сильная отрицательная корреляционная связь (г = 0,71; Р = 0,0001) между наличием альфа-5 цепей и тяжестью заболевания.

<< | >>

↑

Источник: Майданник В.Г.. Педиатрия. 2003

Еще по теме Наследственный нефрит:

- Хирургия - Акушерство и гинекология - Валеология - Ветеринария - Вирусология - Внутренние болезни - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Гигиена и санэпидконтроль - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация, первая помощь - Инфекционные заболевания - История медицины - Кардиология - Кожные и венерические болезни - Медицинская паразитология - Наследственные, генные болезни - Неврология и нейрохирургия - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Патологическая анатомия - Патологическая физиология - Педиатрия - Фармакология - Фельдшерское и сестринское дело -

- Здоровье и народная медицина - Медицина - Психология - Medic.Studio