Наследственный фосфат-диабет (витамин-D-резистентный, или гипофосфатемический, рахит)

Наследственный фосфат-диабет - гетерогенная группа наследственно обус­ловленных заболеваний с нарушением метаболизма фосфатов и витамина D.

К настоящему времени описано 4 типа наследуемых расстройств при гипофосфатемическом рахите.

I тип - сцепленная с Х-хромосомой гипофосфатемия - витамин D-резистентный рахит (гипофосфатемическая тубулопатия, семейная гипофосфатемия, наследственный фосфатный почечный диабет, почечный фосфатный диабет, семейный персистирующий фосфатный диабет, ренальный тубулярный рахит, синдром Олбрайта-Батлера-Блумберга) - заболевание, обусловленное сниже­нием реабсорбции фосфатов в проксимальном отделе канальцев почки и про­являющееся гиперфосфатурией, гипофосфатемией и развитием рахитоподоб­ных изменений, резистентных к обычным дозам витамина D.

Предполагается, что при Х-сцепленном гипофосфатемическом рахите нару­шается регуляция активности 1-α-гидроксилазы фосфатом, что свидетельству­ет о дефекте синтеза метаболита витамина D 1,25(0Н)₂D₃. Концентрация 1,25(0Н)₂D₃ у больных неадекватно снижена для имеющейся степени гипофосфатемии.

Заболевание проявляется до 2 лет жизни. Наиболее характерные признаки:

- задержка роста, приземистость, большая мышечная сила; отсутствует ги­поплазия эмали постоянных зубов, но встречаются расширения простран­ства пульпы; алопеция;

- гипофосфатемия и гиперфосфатурия при нормальном содержании каль­ция в крови и повышение активности щелочной фосфатазы;

- выраженные деформации ног (с началом ходьбы);

- рентгенологические рахитоподобные изменения костей - широкие диафизы с утолщением кортикального слоя, грубый рисунок трабекул, остеопороз, вагусная деформация нижних конечностей, запаздывание форми­рования скелета; общее содержание кальция в скелете повышено.

Не отмечается нарушений КОС и содержания электролитов в плазме.

Реабсорбция фосфатов в почках снижается до 20-30% и менее, повышается выделение фосфора с мочой до 5 г/сут; активность щелочной фосфатазы по­вышена (в 2-4 раза по сравнению с нормой). Гипераминоацидурия и глюкозурия нехарактерны. Экскреция кальция не изменена.

Выделяют 4 клинико-биохимических варианта фосфат-диабета по реакции на введение витамина D (П.В. Новиков, 1985). При первом варианте повыше­ние содержания неорганических фосфатов в крови на фоне терапии связано с усилением их реабсорбции в почечных канальцах, при втором - усиливается реабсорбция фосфатов в почках и кишечнике, при третьем - усиление реаб­сорбции имеет место только в кишечнике, при четвертом - значительно повы­шается чувствительность к витамину D, так что даже относительно небольшие дозы витамина D вызывают появление признаков интоксикации.

II тип - форма гипофосфатемического рахита - является аутосомно-доминантным, не сцепленным с Х-хромосомой заболеванием. Для заболевания характерны:

- начало заболевания в возрасте 1-2 лет;

- искривление ног с началом ходьбы, но без изменения роста, крепкое те­лосложение, деформации скелета;

- гипофосфатемия и гиперфосфатурия при нормальном уровне кальция и умеренном повышении активности щелочной фосфатазы;

- рентгенологически: легкие признаки рахита, но с выраженной остеома­ляцией.

Не отмечается изменений в составе электролитов, КОС, концентрации парат­гормона, составе аминокислот крови, уровне креатинина, остаточного азота в сыворотке. Изменения в моче нехарактерны.

III тип - аутосомно-рецессивная зависимость от витамина D (гипокальциемический рахит, остеомаляция, гипофосфатемический витамин-D-зависимый рахит с аминоацидурией). Причина заболевания в нарушении образова­ния в почках 1,25(0Н)₂D₃, что приводит к нарушению всасывания кальция в ки­шечнике и нарушению прямого влияния витамина D на специфические рецеп­торы кости, гипокальциемии, гипераминоацидурии, вторичному гиперпаратиреоидизму, нарушению реасорбции фосфора и гипофосфатемии.

Начало заболевания относится к возрасту от 6 мес. до 2 лет. Наиболее ха­рактерные признаки:

- возбудимость, гипотония, судороги;

- гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперфосфатурия и повышенная ак­тивность щелочной фосфатазы в крови. Повышена концентрация ПТГ в плазме, а также наблюдается генерализованная аминоацидурия, иногда - дефект ацидификации мочи;

- позднее начало ходьбы, низкорослость, тяжелые быстроразвивающиеся деформации, мышечная слабость, гипоплазия эмали, аномалии зубов;

- рентгенологически выявляются тяжелые рахитические изменения в зо­нах роста длинных трубчатых костей, истончение кортикального слоя, склонность к остеопорозу. Нет изменения КОС, содержания остаточного азота, но резко снижена концентрация 1,25(0H)₂D₃ в крови.

IV тип - недостаточность витамина D₃ - наследуется по аутосомно-рецессивному типу или возникает спорадически, преимущественно болеют девочки. Начало заболевания отмечается в раннем детстве; для него характерны:

- искривление ног, деформация скелета, судороги;

- частая алопеция и иногда - аномалия зубов;

- рентгенологически выявляются рахитические изменения разной степени.

Лечение рекомендуется начинать с введения препаратов фосфора (1-2 г/сут), а затем приступить к использованию витамина D. Такая методика позволяет до­биться эффекта при введении витамина D в умеренных дозах. Начальная доза его составляет 20000-30000 М Е в 1 сут. Через 4-6 нед. ее увеличивают на 10000­-15000 МЕ ежедневно, пока не нормализуется уровень фосфора в крови, не сни­зится активность щелочной фосфатазы, не исчезнет боль в костях нижних конеч­ностей и не восстановится структура костной ткани. Обязателен контроль за вы­делением кальция с мочой (проба по Сулковичу). Отсутствие симптомов инток­сикации, небольшое выделение кальция с мочой являются показаниями к увели­чению дозы витамина D. В большинстве случаев оптимальной дозой витамина D является 100000-150000 МЕ/сут. Показаны сочетания витамина D с дифосфонатом (ксидифон) или со смесью Олбрайта (80 мл смеси-раствора в 1 сут.

Прогноз для жизни при I и II формах благоприятный. У взрослых при II фор­ме практически нет деформаций скелета. При постоянном, на протяжении всей жизни, лечении витамином D прогноз для жизни и нормализации минерально­го обмена при III и IV формах благоприятный.

Дифференцировать наследственный фосфат-диабет необходимо с витамин-D-дефицитным рахитом, который хорошо поддается комплексному лечению, синдромом де Тони-Дебре-Фанкони, остеопатией при ХПН (табл. 82).

Таблица 82

Сравнительная характеристика рахитоподобных заболеваний

Условные обозначения: ВДДР - витамин-D-дефицитный рахит; ВДЗР - витамин-D-зависимый рахит; ПТА - почечный тубулярный ацидоз; Р - фосфор, Са об. - кальций общий, Са ион. - кальций ионизированный, Na - натрий, К - калий; ЩФ - щелочная фосфотаза; ↑ - повышение, N - норма, ↓ - понижение, ↑↑- значительное повышение, ↓↓ - значительное понижение.