ИДИОПАТИЧЕСКИЙ ГЕМОСИДЕРОЗ ЛЕГКИХ - состояние, характеризующееся отложением в легких железа в виде гемосидерина (первичного или вторичного происхождения) с поражением мелких сосудов легких и межальвеолярных перегородок. Заболевание отнесено в группу аутосомных рецессивных фенотипов. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Считают, что важная роль в развитии гемосидероза легких принадлежит врожденному пороку эластической ткани легких, а также хроническому воспалению в интерстиции, облегчающих диапедез эритроцитов. Существует мнение о патогенетической роли селезенки, а также о роли антител к коровьему молоку в возникновении гемосидероза легких. В настоящее время большинство авторов придерживаются иммуноаллергической концепции, согласно которой сенсибилизирующий агент, пока не идентифицированный, вызывает образование аутоантител. Эта теория находит известное подтверждение в том, что стероидные препараты и спленэктомия, эффективные при других аутоиммунных заболеваниях, в известной степени эффективны и при идиопатическом гемосидерозе. Сущность заболевания сводится к развитию кровоизлияний в альвеолы с последующей импрегнацией солями железа сосудистых и бронхиальных стенок, развитием фиброза и утолщением межальвеолярных перегородок. В альвеолах и синусах лимфатических узлов из гемоглобина образуется большое количество гемосидерина. Его фагоцитоз макрофагами (гемосидерофаги) и появление в мокроте этих клеток является основным критерием диагностики идиопатического легочного гемосидероза. Развитие диффузных фиброзных изменений в легких может привести к легочной гипертензии и формированию легочного сердца. Заболевание чаще встречается у девочек. КЛАССИФИКАЦИЯ. Различают первичный и вторичный гемосидероз легких. При вторичных формах гемосидероза отложение гемосидерина наблюдается при диффузных кровотечениях в альвеолах. Оно может происходить вследствие хронического повышения давления в легочных капиллярах с экстравазацией эритроцитов (например при митральном стенозе или другой форме хронической левожелудочковой недостаточности любой этиологии) или при распространенных васкулитах и тромбоцитопенической пурпуре. В отличие от этих вторичных форм, сравнительно редких в детском возрасте, идиопатический гемосидероз легких развивается как первичное заболевание. Первичный гемосидероз легких может быть связан также с аллергией к коровьему молоку (синдром Гейнера), с сопровождающим миокардитом и прогрессирующим гломерулонефритом (синдром Гудпасчера). По течению различают острое, подострое и волнообразное течение гемосидероза легких, а также выделяют период ремиссии и криза. КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Заболевание начинается постепенно, чаще выявляется у детей 3—8 лет, хотя первые симптомы в возрасте 4—10 мес не считаются редкостью. Первые симптомы болезни малохарактерны, поэтому диагноз ставится обычно спустя месяцы и годы. Первыми симптомами могут быть одышка, иногда обструктивного типа, пневмонический статус, реже кровохарканье или появление ржавой мокроты при кашле. Как правило, наблюдается более или менее выраженная анемия. Заболевание протекает волнообразно, обострения с последующим периодом субкомпенсации сменяются ремиссией. Во время обострения, как правило, наблюдаются дыхательная недостаточность, кашель с кровью или ржавой мокротой, содержащей гемосидерофаги, повышение температуры, часто до фебрильных цифр. В легких можно выявить участки укорочения перкуторного звука, диффузно прослушиваются мелкопузырчатые хрипы. Острый криз длится обычно 2—4 дня, реже дольше, сменяясь периодом субкомпенсации, когда стихают кашель и одышка, постепенно исчезают хрипы. Анемия, как правило, сопровождающая обострение, в этом периоде постепенно ликвидируется. В ремиссии физикальные изменения в легких отсутствуют, но при выраженных фиброзных изменепиях в легких наблюдаются дыхательная недостаточность рестриктивного типа, снижение диффузионной способности. В периоде обострения, как правило, наблюдаются тахикардия, ослабление тонов сердца, увеличение печени, а часто и селезенки. У больных нередко отмечаются генетические стигмы (син- и полидактилия, прогнатизм, деформация ушных раковин) и аллергические проявления (фотодерматозы, поллиноз, пищевая и лекарственная аллергия). Описаны подострые формы без ярких обострений, а также формы с миокардитом. Своеобразной клинической формой идиопатического гемосидероза является синдром Гудпасчера, наблюдаемый у подростков, чаще у мальчиков. Наряду с идентичными описанными выше легочными проявлениями анемии эти больные имеют пролиферативный или мембранозный гломерулонефрит, ведущий обычно к хронической почечной недостаточности. В генезе этой формы придается значение образованию (возможно, после гриппозной инфекции) антител, реагирующих с базальной мембраной как альвеол, так и клубочков почек. Как отдельную форму описывают идиопатический гемосидероз с преципитинами к коровьему молоку. Клинически эта форма мало отличается от описанной выше, но у ряда больных есть также хронический ринит и средний отит и отставание в физическом развитии. У части детей с высоким уровнем преципитинов к молоку возникает длительная ремиссия при безмолочной диете, но вынести окончательное суждение о роли этого вида аллергии затруднительно. При рентгенологическом исследовании в периоде обострения определяются множественные крупные и мелкие очаговые тени, местами сливные. Нередко увеличены лимфатические узлы корня. Оба легочных поля как бы покрыты хлопьями ваты: повторные рентгенограммы обычно указывают на новые очаговые тени и инволюцию старых. Такая полиморфность и изменчивость рентгенологической картины весьма типичны для идиопатического легочного гемосидероза. Быстрое исчезновение участков затемнения показывает, что их субстратом является не столько кровоизлияние, сколько отек, продположительно аллергического генеза. У ряда больных при ярких клинических признаках обострения рентгенологические изменения могут быть скудными и наоборот. В периоде ремиссии при небольшой давности процесса рентгенологическая картина может быть малоизмененной, но чаще выявляется не бросающееся в глаза усиление интерстициального рисунка легких, напоминающего мелкую сетку. На этом фоне определяется множество мелких (милиарных) очаговых теней по всему легочному полю; при этом очагов в средних зонах может быть больше, чем в верхушках легких, что создает своеобразную картину бабочки. Лабораторные данные подтверждают микроцитарную гипохромную анемию (иногда с низким содержанием сывороточного железа), ретикулоцитоз и эритробластическую реакцию костного мозга. Обычны умеренный лейкоцитоз, повышение СОЭ и нерезкая тромбоцитопения. Как прямая, так и непрямая реакция Кумоса редко оказывается положительной. В иммунном статусе обращают на себя внимание снижение титра комплемента в остром периоде, циркулирующие иммунные комплексы, гипергаммаглобулинемия. Около 10% больных имеют снижение уровня 1?;А. Исследование мокроты (или промывных вод желудка у детей раннего возраста) выявляет сидерофаги. В качестве критериев диагностики гемосидероза легких используют анамнестические данные: перенесенные в анамнезе пневмонии, бронхиты, сопровождающиеся анемией, иктеричностью, кровохарканьем или отхождением «ржавой» мокроты; обострение (криз) провоцируется инфекцией (ОРВИ, бронхит, пневмония, корь и др.) либо возникает на фоне здоровья внезапно: резкая слабость, головокружение, обморок, головная боль, резкая бледность, повышение температуры до 38—40° С; боль за грудиной и в животе. При повторных кризах могут отмечаться аллергические сыпи, бронхиальная астма, аллергический полисерозит, неревматический кардит, кожно-геморрагический синдром. Клиническими признаками идиопатического гемосидероза легких являются следующие синдромы: 1. Синдром дыхательной недостаточности: одышка, свистящие хрипы, цианоз губ, акроцианоз. 2. Респираторный синдром: кашель, отхождение «ржавой» мокроты, иногда кровохарканье. 3. Бронхолегочный синдром: в легких участки укорочения перкуторного звука, при аускультации множество разнокалиберных влажных хрипов. 4. Симптомокомплекс гемолитической анемии: иктеричность кожи, склер, бледность лица, тоны сердца ослаблены, учащены, печень и селезенка увеличены. Параклиническими критериями диагностики идиопатического гемосидероза легких могут быть следующие изменения: а) рентгенограмма легких — множественные мелкие очаговые тени (облаковидные) средней интенсивности, чаще двусторонние на фоне усиленного легочного рисунка, с течением времени очаги пневмосклероза; б) общий анализ крови — нормоцитарная гипохромная анемия, ретикулоцитоз 30—80%, снижение осмотической стойкости эритроцитов; в) биохимический анализ крови — повышение непрямого билирубина, изменение содержания сывороточного железа; г) исследование мокроты и промывных вод желудка — сидерофаги, повышение общего содержания железа; д) ФВД — рестриктивный тип нарушений, нарушение диффузии газов; е) биопсия легкого — повышение содержания железа и сидерофагов, фиброз мелких и средних легочных артерий. Дифференциальный диагноз следует проводить с вторичным гемосидерозом, возникающим вследствие застоя крови в легких при пороках сердца, с милиарным туберкулезом легких, пневмонией, гемолитической анемией другой этиологии, саркоидозом, синдромом Гудпасчера, пороком развития сосудов бронхов, язвенной болезнью. >; ЛЕЧЕНИЕ. При наличии у больного идиопатического гемосидероза следует назначать, прежде всего, кортикостероидные препараты (преднизолон по 1—2 мг/кг) на фоне безмолочной диеты. В период криза преднизолон по 2 мг/кг/сут, а при тяжелых кризах — в первые 3—4 дня доза повышается до 3—4 мг/кг/сут, при достижении улучшения состояния и прекращения гемолиза эритроцитов дозу снижают до 0,4 мг/кг/сут и продолжают применять преднизолон еще в течение 3—4 недель после достижения ремиссии. Безмолочная диета у определенного числа больных приводит к длительной ремиссии; хотя это наблюдается далеко не у всех детей и редко в возрасте старше 5 лет, попытка диетотерапии вполне оправдана. Если строгая безмолочная диета в течение месяца у детей с прогрессирующим процессом дает ремиссию, то такая диета проводится и дальше. У детей, имевших ранее ремиссии, длительность начальной безмолочной диеты должна по крайней мере превышать длительность ремиссии. Исключать следует не только молочные и содержащие молоко продукты, но и говядину и желатин; после наступления ремиссии можно расширить диету, вводя хорошо проваренное мясо. При неэффективности указанного лечения наряду с кортикостероидами рекомендуются иммунодепрессанты — азатиоприн (по 3 мг/кг/сут) или циклофосфамид (по 2 мг/кг/сут), причем не только в остром периоде, но и в качестве поддерживающей терапии. С целью связывания и удаления железа из легких применяется десферал внутривенно капельно не более 15 мг/кг/ч (максимальная суточная доза — 50—70 мг/кг массы тела). В случаях рефрактерности гемолиза к консервативной терапии показана спленэктомия. ПРОГНОЗ. Больные умирают в период очередного криза от легочного кровотечения либо от дыхательной и сердечной недостаточности. Средняя продолжительность жизни 3—3,5 года. Применение стероидных гормонов, как правило, в сочетании со спленэктомией позволяет значительно удлинить ремиссии, уменьшить тяжесть кризов и продлить жизнь на 5—10 лет, а возможно и более. ДЕФИЦИТ АЛЬФА-1-АНТИТРИПСИНА - генетически детерминированная недостаточность (или отсутствие) фермента альфа- 1-антитрипсина, проявляющаяся протеолитическим действием на легочную ткань с развитием панлобулярной эмфиземы. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Среди многочисленных наследственных заболеваний с расшифрованным биохимическим дефектом лишь немногие вовлекают органы дыхания, обычно без специфических черт поражения. Лишь одно из них — наследственный дефицит альфа-1-антитрипсина (А1-АТ) — в первую очередь проявляется патологическими изменениями в легких — панлобулярной эмфиземой. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Прежде чем рассмотреть патогенез поражения легких и других органов при дефиците альфа-1 -антитрипсина, необходимо отметить, что А1-АТ является основной антипротеазой, которая нейтрализует избыток протеаз, выделяемых как микроорганизмами, так и клетками макроорганизма. А1-АТ синтезируется в печени в шероховатой эндоплазматической сети. Он содержится в альфа-1-фракции белков сыворотки крови и составляет 80—90% всех альфа-1-глобулинов сыворотки. А1-АТ ингибирует трипсин и другие протеазы. А1-АТ является основным ингибитором эластаз, выделяемых альвеолярными макрофагами и полиморфно-ядерными лейкоцитами, обеспечивая 90% антиэластазной активности (10% приходится на альфа-2-макроглобулин, альфа-антихемотрипсин и низкомолекулярные тканевые эластазы). Имея сравнительно небольшую молекулярную массу (54 000), AI-AT хорошо проникает в ткани; он выполняет и транспортную функцию, возвращаясь вместе со связанной протеазой в кровяное русло, где она подвергается действию других ингибиторов и ретикулоэндотелиальной системы. Ген, кодирующий А1-АТ, локализован на хромосоме 14. А1-АТ наследуется серией кодоминантных аллелей, обозначаемой как система Pi. В этом локусе существует около 75 различных аллелей, которые можно выделить методом изоэлектрического фокусирования или электрофореза в агарозе в кислой среде либо методом полимеразной цепной реакции. В норме встречается аллель М. Аллели Z и S — наиболее часто встречающиеся патологические аллели, предрасполагающие к возникновению заболевания. Структура антитрипсина Z отличается от таковой для М заменой в одном пептиде глютаминовой кислоты на лизин, в антитрипсине S — на валин. От каждого родителя наследуется по одному гену. Результатом их сочетания являются нормальный, промежуточный, низкий или нулевой уровень сывороточного А1-АТ. Большинство (90%) людей имеют фенотип PiMM (т.е. гомозиготны по гену М), 2—3% — PiMZ, 3—5% — PiMS (т.е. гетерозиготны) и 0,03—0,015% (т.е. 1 на 3000—6000 новорожденных) — PiZ (гомозиготны по гену Z). При генетическом варианте PiMM (ингибитор протеаз) активность сывороточного А1-АТ нормальная и составляет 20—53 мкмоль/л. Его нормальное количество обеспечивает инактивацию 0,9—1,3 мг трипсина 1 мл сыворотки. При варианте PiZZ она снижена до 2,5—7 мкмоль/л, а при РЮО не выявляется. Лица с фенотипом PiZ имеют активность А1-АТ менее 0,3 (т.е. 1 мл их сыворотки инактивирует менее 0,3 мг трипсина). В обоих последних случаях повышается риск развития эмфиземы. При генетических вариантах PiSS и PiMZ активность AI-AT составляет 50—60% от нормальной. Риск развития заболевания легких при этом не повышен. При варианте PiSZ активность А1-АТ снижена до 8— 19 мкмоль/л, что сопровождается умеренным риском развития эмфиземы. Гетерозиготы PiMZ и PiMS имеют активность в интервале 0,3—0,8. Описаны лица с фенотипом Pi-null, вообще не имеющие этого ингибитора. У лиц с фенотипом PiZ в гепатоцитах накапливается белок, иммунологически близкий, но не идентичный А1-АТ и не поступающий в кровь. У этих детей может развиться цирроз печени в раннем возрасте. Важно подчеркнуть, что в норме уровень А1-АТ повышается во время инфекционного заболевания, беременности, острого стресса (напрш : мер операционного) в 2—3 раза; у гетерозигот он также повышается, достигая нормального или даже более высокого уровня. У гомозигот PiZ уровень ингибитора обычно остается низким и при стрессе. Эту особенность следует учитывать при определении уровня А1-АТ: в острой фазе заболевания выявление гетерозигот количественным методом затруднено, так как может оказаться нормальным. Недостаточность А1-АТ приводит к повышению активности протеолитических ферментов, особенно эластазы нейтрофилов. Главной мишенью ферментов служат легкие, в которых они повреждают альвеолы, что ведет к развитию эмфиземы. Из микробных возбудителей легких выраженной эластазной активностью обладает лишь Pseudomonas aeruginosa, который также повреждает А1-АТ; именно с этим связано возникновение множественных полостей деструкции при пневмониях, вызванных этим микроорганизмом, в том числе у больных муковисцидозом. Другие возбудители, не обладающие эластазной активностью, у лиц с дефицитом А1-АТ могут повреждать эластин лишь опосредованно, способствуя увеличению числа лейкоцитов в легких. Развитие панлобулярной эмфиземы у лиц с дефицитом А1-АТ, таким образом, объясняется недостаточным подавлением собственных эластаз организма, в основных лейкоцитарных. Всякие воздействия на ткань легкого, как инфекционные, так и токсические, в том числе раздражающие ингалянты, ведущие к увеличению числа гранулоцитов и макрофагов, способствуют накоплению избытка эластаз, вызывающих распад эластина. Следует отметить, что при дефиците А1-АТ нередко наблюдается вовлечение печени в патологический процесс. Но только фенотип PiZZ достоверно связан с заболеванием печени. Оно не обусловлено низкой активностью циркулирующего А1-АТ, поступающего в печень, поскольку при других фенотипах с низкой активностью циркулирующего А1-АТ повреждение печени не развивается. По-видимому, поражение печени обусловлено внутрипеченочным накоплением А1-АТ. Исследования молекулярной структуры показали, что при ZZ- мутации происходит полимеризация белковых единиц. В норме активная петля заходит между р-завитками так называемой А-складки белка и он взаимодействует с эластазой и другими ферментами. В случае мутантного ZZ-белка проникновение петли с активным центром невозможно. Она остается снаружи и поэтому приобретает способность включаться в А-складку соседней ZZ-молекулы. Из-за полимеризации большая часть А1-АТ остается в гепатоците. Предполагают, что поражение печени обусловлено накоплением белка, однако механизм окончательно не выяснен. Полимеризация ZZ-белка происходит спонтанно или под влиянием провоцирующих факторов, например при повышении температуры. Однако мутация А1-АТ — не единственная причина его накопления. В клетках, полученных от больного с недостаточностью tti-антитрипсина и поражением печени, было выявлено также угнетение разрушения ZZ-белка в эндоплазматической сети. Таким образом, вариант клинического течения зависит не только от аномального белка, вырабатываемого у больных с PiZZ, но та_кже и от других клеточных механизмов, пока еще мало изученных. При гистологическом исследовании печени заболевание при остром начале напоминает неонатальный гепатит, с тем лишь отличием, что не определяются гигантские клетки. Через 12 нед в перипортальных гепатоиитах обнаруживаются резистентные к действию диастазы и окрашивающиеся отчетливо в ШИК- реакции внутриклеточные глобулы, которые также специфически окрашиваются в реакции с а-1-антитрипсиниммунопероксидазой. В печени повышено содержание меди. При электронной микроскопии в расширенной шероховатой эндоплазатической сети видны скопления белка, флюоресцирующие при обработке антителами против А1-АТ. КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Клиническая картина гомозиготной формы дефицита А1-АТ у детей характеризуется развитием прогрессирующей эмфиземы, обострения которой сопровождались обструктивным синдромом и картиной рецидивирующего бронхита. Иногда у больных наблюдается повторная пневмония, которая может завершаться пневмосклорозом пораженнойй доли. Гетерозиготный дефицит А1-АТ обнаружен у 12,5% детей с бронхиальной астмой и астматическим бронхитом, обследованных в периоде ремиссии. Хотя в ряде работ повышения числа гетерозигот среди детей с неспецифическими заболеваниями органов дыхания не найдено, приведенные выше данные указывают на возможность несколько большей подверженности детей-гетерозигот рецидивирующим бронхитам с обструктивными явлениями. Критериями диагностики заболевания могут служить такие анамнестические данные как наличие хронической патологии бронхолегочной системы у родственников, частые бронхиты у ребенка, может быть клиника бронхиальной астмы. Клиническими признаками заболевания могут быть: 1. Симптомы хронической гипоксии, деформирование концевых фаланг по типу «барабанных палочек», дистрофия. 2. Синдром дыхательной недостаточности — ранняя прогрессирующая одышка, цианоз. 3. Респираторный синдром — кашель упорный, с мокротой. 4. Бронхолегочный синдром — вздутие грудной клетки, высокий коробочный звук при перкуссии; ослабленное дыхание, рассеянные сухие хрипы; экскурсия диафрагмы ограничена. Суммируя приведенные выше данные, можно сказать, что проявления дефицита А1-АТ у детей наблюдаются нечасто, как правило, не имеют характерных черт. Причины раннего развития выраженной патологии неясны; возможно, имеет значение сочетанный наследственный дефект или неблагоприятные внешние факторы. Вопрос о дефиците А1-АТ возникает у детей с выраженной диффузной эмфиземой на рентгенограмме, хронической бронхиальной обструкцией (снижение ЖЕЛ, увеличение 00 и ФОЕ) и нарушением легочного кровотока. Эти изменения стойкие и полностью или частично рефрактерные к бронходилататорам. Простейшим методом определения дефицита А1-АТ является электрофорез белков сыворотки: полное или почти полное отсутствие альфа-1- фракции говорит об очень вероятном дефиците. Следующим этапом является количественное определение антитриптической активности сыворотки, для чего используется метод ВА Шатерникова (норма 300— 500 ед.). Концентрацию собственно А1-АТ измеряют методом встречной иммунодиффузии или другими иммунохимическими методами. Генетическое титрование проводится методом перекрестного электрофореза в кислом крахмальном геле. Дифференциальный диагноз проводят с бронхиальной астмой, эмфиземой, обусловленными пороками развития (дефицит хрящей бронхов, бронхиолоэктатическая эмфизема). ЛЕЧЕНИЕ. В связи с отягощающим действием раздражающих ингалянтов следует полностью оградить больного от табачного и иного дыма, вплоть до смены жительства. Любые проявления бактериального процесса должны подавляться антибактериальными средствами. Постуральный дренаж и вибромассаж показаны больным с признаками хронического бронхита. При выраженной гипоксии применяется кислородотерапия, спазмолитики назначают при спастическом компоненте. Некоторые авторы отмечают некоторое улучшение после применения глюкокортикоидов и ингибиторов протеаз (трасилол и др.). Что касается специфической терапии, при поражении легких назначают заместительную терапию синтетическим ферментом или А1- АТ, выделенным из плазмы. Однако вследствие короткого периода полувыведения заместительная терапия альфа-1-фракцией глобулинов неэффективна. Ведется разработка синтетических антиэластаз, а также методов мобилизации накопляемого в гепатоцитах антитрипсина. Недостаточность А1-АТ — второе по частоте заболевание в детском возрасте, при котором выполняют трансплантацию печени. Выживаемость и осложнения после трансплантации аналогичны таковым при других заболеваниях. По мере уточнения молекулярных механизмов повреждения гепатоцитов могут появиться новые подходы к лечению, например применение пептидов, предотвращающих //-полимеризацию путем заполнения щели в А-складке; пока эти подходы носят лишь предположительный характер. ПРОГНОЗ. Выявление ребенка с дефицитом А1-АТ становится поводом для обследования родственников и проведения профилактических мероприятий. Всем выявленным гетерозиготам следует запретить курение, использование протеолитических ферментов. Необходима соответствующая профориентация: исключаются специальности, связанные с ингаляционным воздействием (шахты, горячие металлургические цехи, цементное производство и др.). Вакцинация против кори, гриппа обязательна. ОРЗ у этих лиц должны лечиться особенно энергично