Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов (мембранопатии)

Гемолиз локализуется, как правило, внутриклеточно, то есть деструкция эритроцитов происходит преимущественно в селезенке, в меньшей степени — в печени.

Классификация гемолитических анемий, связанных с нарушением мембраны эритроцитов [Идельсон Л.

1. Нарушение структуры белка мембраны эритроцитов

1) наследственный микросфероцитоз;

2) наследственный эллиптоцитоз;

3) наследственный стоматоцитоз;

4) наследственный пиропойкилоцитоз.

2. Нарушение липидов мембраны эритроцитов

1) наследственный акантоцитоз;

2) наследственная гемолитическая анемия, обусловленная дефицитом активности лецитин-холестерин-ацил-трансферазы;

3) наследственная несфероцитарная гемолитическая анемия, обусловленная увеличением в мембране эритроцитов фосфатидилхолина (лецитина);

4) детский инфантильный пикноцитоз.

Нарушение структуры белка мембраны эритроцитов

Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского—Шоффара)

Это гемолитическая анемия, в основе которой лежат структурные или функциональные нарушения мембранных белков, протекающая с внутриклеточным гемолизом.

Заболевание распространено повсеместно, частота встречаемости составляет 1:5 000 в популяции. Передается по аутосомно-доминантному типу; около 25 % случаев спорадические, обусловленные возникновением новой мутации.

Патогенез

У больных наследственным микросфероцитозом обнаружен генетически детерминированный дефект белков мембраны эритроцитов (спектрина и анкирина): либо дефицит, либо нарушение функциональных свойств этих белков. Установлены следующие дефекты белков клеточной мембраны:

1.

2. Функциональный дефицит спектрина — отсутствие связывающей способности с протеином 4.1 (синтез нестабильного спектрина).

3. Дефицит сегмента 3.

4. Дефицит протеина 4.2 (встречается редко).

5. Дефицит анкирина (протеина 2.1) — обнаружен у 50 % детей с наследственным сфероцитозом, родители которых здоровы.

Аномальный белок эритроцитарной мембраны обусловливает нарушение транспорта катионов — резко повышается проницаемость мембраны для ионов натрия, что содействует возрастанию интенсивности гликолиза и усилению метаболизма липидов, изменению объема клетки и формированию стадии сфероцита. Местом деформации и гибели эритроцитов является селезенка. Формирующийся сфероцит при движении на уровне селезенки испытывает механическое затруднение, поскольку в отличие от нормальных эритроцитов сфероциты менее эластичны, что затрудняет их деконфигурацию при переходе из межсинусовых пространств селезенки в синусы. Потеряв эластичность и способность деформироваться, сфероциты застревают в межсинусовых пространствах, где создаются неблагоприятные для них метаболические условия (сниженная концентрация глюкозы и холестерина), что способствует еще большему повреждению мембраны, увеличению сферичности клетки и окончательному формированию микросфероцитов. При повторном прохождении селезеночных межсинусовых пространств секвестрация мембраны достигает такого уровня, что эритроциты гибнут, разрушаясь, поглощаются фагоцитами селезенки, участвующими во фрагментации эритроцитов. Фагоцитарная гиперактивность селезенки, в свою очередь, вызывает прогрессирующую гиперплазию органа и дальнейшее повышение его фагоцитарной активности. После спленэктомии процесс купируется, несмотря на то, что биохимические и морфологические изменения остаются.

Клиническая картина

Наследственный микросфероцитоз клинически в 50 % случаев проявляется уже в неонатальном периоде; у подавляющего большинства больных заболевание начинается до подросткового возраста.

Центральное место в клинической картине занимают три ведущих симптома, обусловленных внутриклеточной локализацией гемолиза: желтуха, бледность кожи и слизистых, спленомегалия.

Интенсивность желтухи может быть различной и определяется уровнем непрямого билирубина. У ряда больных нктеричность кожи и склер может быть единственным симптомом, по поводу которого они обращаются к врачу. Именно к этим пациентам относится известное выражение Шоффара: «они более желтушны, чем больны». Отличительной чертой желтухи является ее ахолуричность, то есть отсутствие желчных пигментов в моче, но отмечается уробилинурия.

Бледность кожи и слизистых обусловлена наличием анемии и выраженность ее зависит от степени анемии, вне гемолитического криза бледность менее выражена, в период криза — резко.

Степень выраженности спленомегалии вариабельна, на высоте криза селезенка увеличена значительно, при пальпации плотная, гладкая, болезненная. Имеется увеличение печени. В периоде компенсации спленомегалия сохраняется, но выражена в меньшей степени.

У детей в возрасте 4-5 лет нередко имеются желчные камни, однако желчнокаменная болезнь диагностируется чаще всего у подростков. Желчнокаменная болезнь встречается приблизительно у 50 % больных, не подвергнутых спленэктомии.

У пациентов нередко обнаруживаются башенный череп, готическое небо, широкая переносица, аномалии зубов, синдактилия, полидактилия, гетерохромия радужной оболочки. При тяжелом, прогрессирующем течении заболевания возможны задержка роста, умственное недоразвитие, гипогенитализм.

В зависимости от тяжести выделяют три формы заболевания. При легкой форме общее состояние удовлетворительное, гемолиз и спленомегалия выражены незначительно. При среднетяжелой форме отмечается легкая или

Классификация наследственного сфсроцитоза и показания к спленэктомии

1 Значения до трансфузии

2 Норма (x~+=Sx) : 226+54х10` клеток

умеренная анемия с некомпенсируемым гемолизом и эпизодами желтухи, выраженной спленомегалией. При тяжелой форме наблюдается выраженная анемия, при которой необходимы повторные гемотрансфузии, могут возникать арегенераторные кризы, наблюдается замедление роста. Классификация наследственного сфероцитоза по степени тяжести представлена в табл. 37.

Арегенераторный криз является тяжелым осложнением гемолитического криза, во время которого появляются симптомы гипоплазии костного мозга с избирательным поражением эритроидного ростка. Полагают, что развитие арегенераторного криза, как правило, обусловлено присоединением вирусной инфекции, вызванной парвовирусом В19. Арегенераторные состояния костного мозга длятся от нескольких дней до 2 недель, обусловливают тяжелую анемию и могут явиться основной причиной смерти больного. Клинически наблюдается выраженная бледность кожи и слизистых оболочек при полном отсутствии иктеричности кожи и склер, увеличение селезенки отсутствует или выражено незначительно и не наблюдается соответствия выраженности спленомегалии тяжести анемического криза. Отсутствует ретикулоцитоз, вплоть до полного исчезновения ретикулоцитов из периферической крови. У ряда детей обнаруживается тромбоцитопения. Арегенераторные кризы наблюдаются преимущественно у детей в возрасте 3-11 лет и, несмотря на свою тяжесть, имеют обратимый характер.

Течение анемии Минковского— Шоффара волнообразное, вслед за развитием криза улучшаются клинико-лабораторные показатели и наступает ремиссия, продолжающаяся от нескольких месяцев до нескольких лет.

Диагноз

Диагноз подтверждается семейным анамнезом и рядом лабораторных исследований.

Лабораторные данные

В гемограмме обнаруживается нормохромная гиперрегенераторная анемия различной степени выраженности.

Биохимически наблюдается непрямая гипербилирубинемия, степень которой зависит от тяжести гемолитического криза. Уровень гаптоглобина снижается.

В стернальном пунктате имеется гиперплазия эритроидного ростка, лейкоэритробластнческое соотношение уменьшено до 1 : 2, 1 : 3 (против 4 : 1 в норме) за счет клеток эритроидного ростка.

После выхода больного из гемолитического криза в периоде компенсации гемолиза для подтверждения диагноза проводят эритроцитометрию с построением кривой Прайс — Джонса и определяют осмотическую резистентность эритроцитов. Для больных наследственным микросфероцитозом характерно уменьшение диаметра эритроцитов — средний диаметр эритроцитов менее 6,4 мкм (диаметр нормальных эритроцитов 7,2-7,9 мкм) и смещение эритроцитометрической кривой Прайс-Джонса влево (см. рис 2). Патогномоничным признаком является изменение осмотической резистентности эритроцитов. Нормальные показатели составляют: для минимальной резистентности (начало гемолиза) в 0,44 % растворе №С1 и для максимальной (полный гемолиз) — в 0,32-0,36 % растворе №С1. Типичным для заболевания является снижение минимальной резистентности эритроцитов, то есть гемолиз начинается в 0,6-0,65 % растворе №С1. Максимальная осмотическая резистентность может быть даже несколько повышенной — в 0,3-0,25 % растворе N01.

Дифференциальный диагноз

Проводят при отсутствии указаний на наследственный характер анемии, а также в атипичных случаях.

У новорожденных исключают гемолитическую болезнь, фетальный гепатит, атрезию желчевыводящих протоков, симптоматические желтухи при сепсисе, внутриутробных инфекциях (цитомегалия, токсоплазмоз, герпес).

В грудном и старшем возрасте необходимо исключить вирусный гепатит, несфероцитарную гемолитическую анемию, аутоиммунную гемолитическую анемию.

В старшем возрасте также дифференцируют от наследственных конъюгационных желтух (синдром Жильбера и другие), хронического гепатита, билиарного цирроза печени.

Редкие формы наследственных анемий, обусловленных нарушением структуры белков мембраны эритроцитов

Характеристика более редких форм наследственных гемолитических анемий, обусловленных молекулярными дефектами структуры белков мембраны эритроцитов, вследствие чего изменяется форма эритроцитов, способствующая развитию гемолиза, представлена в табл.

Нарушение структуры липидов мембраны эритроцитов

Характеристика наследственных гемолитических анемий, обусловленных нарушением структуры липидов мембраны эритроцитов, представлена в табл. 39.

Характеристика наследственных гемолитических анемий, обусловленных нарушением структуры белков мембраны эритроцитов

Окончание табл. 38

Наследственные гемолитические анемии, обусловленные нарушением структуры липидов мембраны эритроцитов

К заболеваниям, обусловленным нарушением структуры липидов мембраны эритроцитов, относится также детский инфантильный пикноцитоз, который не является стойкой наследственной патологией и имеет преходящий характер и благоприятный прогноз.

Этиология заболевания неизвестна.

Предполагают, что инфантильный пикноцитоз — синдром, наблюдаемый при ряде состояний: у недоношенных после гемолитической анемии, почечной недостаточности, у новорожденных с дефицитом Г-6-ФД, при инфекциях, возможно при дефиците витамина Е.

Пикноцнт — это эритроцит неправильной формы, интенсивно окрашенный, имеющий множество шиловидных отростков, обычно меньших размеров, чем нормальный эритроцит.

Минимальная степень пикноцитоза наблюдается у детей первых 3 месяцев жизни, причем она наиболее выражена у недоношенных детей. Установлено, что у доношенных новорожденных содержится 0,3—1,9 % пикноцитов, в то время как у недоношенных — 0,3-5,6 % пикноцитов. У взрослых их число не превышает 0,3 %. После 3-месячного возраста количество пикноцитов резко уменьшается. Если в силу каких-либо причин оно не снижается и достигает 30-50 %, возникают клинические признаки заболевания.

Клинически пикноцитоз характеризуется желтухой, анемией и спленомегалией. Желтуха может отсутствовать вплоть до третьей недели жизни, а явления анемии могут возникать в возрасте 1 мес. Тяжесть гемолитического процесса параллельна количеству пикноцитов в периферической крови.