<<
>>

НАРУШЕНИЯ В ФУНКЦИОНИРОВАНИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ

В современных представлениях о патогенезе инфекционных заболеваний всё большее место занимает иммунопатогенез. Его рассматривают с учетом взаимоотношений микро- и макроорганизмов, свойств микроорганизмов, способных не только укрываться от иммунного ответа при помощи антигенной мимикрии, но и модифицировать иммунный ответ человека.
Под иммунным ответом в широком смысле понимают всю совокупность защитных реакций иммунной системы, направленных на ограничение распространения и элиминацию возбудителя инфекции. Неспецифический компонент ответа обеспечивают факторы естественного иммунитета, а собственно иммунный ответ на антигены возбудителя (адаптивный иммунитет) осуществляют Т- и В-лимфоциты в кооперации со вспомогательными клетками. Как специфический, так и неспецифический компонент включает две основные формы ответа — клеточную и гуморальную. Нормальное функционирование иммунной системы строится на балансе Тh1 и Th2, основанном на равноценной продукции их регуляторных цитокинов, поэтому избыточная активация какого-либо из типов Т-хелперных клонов может направить иммунный ответ по одному из альтернативных вариантов, а хроническая несбалансированность их активации приводит к развитию иммунной патологии.

Оздоровление детей, часто и длительно болеющих ОРЗ, имеет медицинское и социально-экономическое значение. Снижение заболеваемости ОРЗ у часто болеющих детей возможно только при систематической и комплексной иммунореабилитации. Появление в арсенале иммунокорректоров с противовирусными свойствами (интерфероны и их индукторы, разрешенные для детской практики) открывает новые перспективы иммунореабилитации этого контингента.

Патогенетической основой частых ОРЗ, по мнению Н.П. Куприной (2004), является изменение иммунной реактивности организма, свидетельствующее о снижении местного иммунитета на фоне дисбаланса клеточного и гуморального звеньев, что и лежит в основе снижения противоинфекционной резистентности.

По мнению И.П.

Барановой (2003), ОРЗ является пусковым механизмом обострения персистирующей вирусной инфекции, способствуя осложнениям у иммунокомпрометированных больных. Половина всех заболевших — а экономический ущерб составляет от 310 до 503 млн руб. — подтверждает большую вовлеченность в эпидемический процесс детского населения, в сравнении с населением старших возрастных групп (с 1980,5 до 2245,4 на 10 000 детского населения против 506,8 до 559,8 на 10 000 взрослого населения).

У часто болеющих детей младшего и старшего возраста имеют место выраженные полиморфные изменения в виде комбинированных (96,5%) и изолированных (3,5%) дефектов Т-клеточного, гуморального иммунитета, системы нейтрофильных гранулоцитов, а также нарушение способности лейкоцитов к продукции интерферона. Клинико-иммунологический анализ позволяет утверждать, что выявленные дефекты иммунной и интерфероновой системы способствуют частому повторению эпизодов ОРЗ и возникновению осложнений.

Сравнительный клинико-иммунологический анализ позволил выделить значимые и информативные диагностические критерии вторичного иммунодефицитного состояния: низкую способность лейкоцитов к продукции альфа- (менее 16 МЕ/мл) и гамма-интерферона (менее 4 МЕ/мл); увеличение в 2—5 раз экспрессии CD11+, 16+, 95+, маркеров на мембране нейтрофильных гранулоцитов; нарушение фагоцитоза, его завершенности и резервных возможностей; гипоиммуноглобулинемию класса О (менее 800 мг%) и класса А (менее 70 мг%). Кроме указанных изменений, установлено, что повторные респираторные заболевания в раннем детском возрасте активируют клоны Т-хелперов 2-го типа (Тh2) и угнетают хелперы 1-го типа (Тh1) с подавлением супрессорной активности Т-лимфоцитов. Рецидивирование заболеваний способствует гиперпродукции IgЕ, снижению синтеза интерферона гамма, развитию гиперреактивности бронхов и сенсибилизации организма к инфекционным аллергенам.

Иммунная система имеет важное значение в интегрированной деятельности организма, что позволяет считать, что иммунобиологические механизмы защиты являются хорошим биоиндикатором влияния различных факторов на организм ребенка.

Изменения резистентности организма приводят к частым заболеваниям, которые в свою очередь способствуют угнетению функции иммунной системы.

Многочисленные факторы, влияющие на заболеваемость детей, разделяются на 2 группы — связанные с изменением иммунного реагирования организма и связанные с большим числом контактов с потенциальными возбудителями, которые в условиях выраженного изменения иммунного реагирования проявляются в виде очередного эпизода ОРЗ. Имеют значение также неоправданно частые назначения антибиотиков, низкая медицинская культура и дефекты ухода за детьми в неблагоприятных социально-бытовых условиях. Быстрое выздоровление и меньшее число осложнений ОРЗ наблюдаются при повышенном содержании активированных Т-лимфоцитов (с высоким уровнем метаболизма, высокой функциональной активностью естественных киллеров) и способности лейкоцитов продуцировать интерферон, а также повышенной концентрации секреторного IgА и высокой активности лизоцима в носовом секрете.

Исследования иммунопатогенеза гриппа и ОРЗ убедительно доказали, что грипп, как и многие другие вирусные инфекции, грубо вмешивается в сбалансированную систему цитокинов. В частности, поражается хелперно-супрессорное звено клеточного иммунитета. Обусловленное гриппом снижение иммунной резистентности и глубокое подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы приводят к обострению многих хронических заболеваний, а также к возникновению вторичных бактериальных осложнений, что дает возможность рассматривать ОРЗ как фактор, значительно повышающий заболеваемость в целом.

Среди ОРЗ наиболее остро и тяжело протекают грипп, аденовирусная инфекция, а на 1-м году жизни ребенка — инфекция, вызванная респираторно-синцитиальным вирусом и вирусом парагриппа 3-го типа. По данным ВОЗ, собственно грипп является причиной летального исхода в 6% случаев, а основная смертность (около 60%) связана с вирус-ассоциированными респираторными инфекциями. Непосредственной причиной смерти обычно становится развитие на фоне вирусной респираторной инфекции тяжелых осложнений в виде пневмонии, бронхитов, синуситов, отитов, энцефалопатии, бронхиальной астмы.

В 10-15% случаев грипп осложняется пневмонией, в 8-12% — поражением ЛОР-органов, в 2-3% — миокардитом. Во время эпидемий гриппа смертность от соматических (неинфекционных) заболеваний составляет 30 случаев на 1 млн населения.

У часто болеющих детей отмечаются транзиторные, корригируемые отклонения в защитных системах организма, которые не сопровождаются стойкими органическими нарушениями.

Нарушения иммунной системы часто болеющих детей связаны с ее морфофункциональной незрелостью. В целом часто болеющие дети имеют незрелый, инфантильный тип иммунного реагирования, не обеспечивающий оптимальной адаптации к окружающей среде. Транзиторные нарушения иммунной системы тесно связаны с нарушениями онтогенеза (дизонтогенез). Наиболее часто происходят сдвиги местного иммунитета и в системе интерферона — первого звена защиты от респираторных заболеваний. Снижение секреторного IgA отмечается у 85% часто болеющих детей, продукция интерферона альфа снижена у 70%, интерферона гамма — у 89% детей. Изменения в Т-системе иммунитета достаточно распространены и выявляются у 62% часто болеющих детей (снижение хелперной активности, CD3+, CD4+-Т-лимфоцитов).

Изменения в иммунном статусе, проявляющиеся снижением показателей местного иммунитета, выявлены у 73,1%, нарушения в фагоцитарном звене — у 75% часто болеющих детей на фоне нарушений в системе клеточного звена иммунитета. Дисбаланс в системе интерферона выявлен у 51—72% часто болеющих детей.

Особенности функциональной активности нейтрофилов показаны в работе И.В. Карцевой (2003). Отмечено снижение показателей завершенности и эффективности фагоцитоза в период не только рецидива заболевания, но и клинической ремиссии. Охарактеризовано своеобразие гуморального иммунного ответа в виде повышения содержания ^М, ^Е, циркулирующих иммунных комплексов и активности комплемента.

Иммунная система часто болеющих детей, хотя и не имеет дефектов, находится в состоянии крайней напряженности процессов иммунного реагирования с нарушением межклеточной кооперации и недостаточностью резервных возможностей.

Это является результатом длительного, массивного антигенного воздействия на организм ребенка и фактором высокого риска развития как местных (присоединение бактериальных инфекций), так и общих (формирование иммунной патологии) осложнений. Изменения цитокинового статуса проявляются повышением концентрации ИЛ-4, ИЛ-8 и снижением содержания интерферона гамма. Изменения иммунного реагирования у часто болеющих детей многочисленны и указывают на особенности иммунного ответа. Так, полинуклеарные лейкоциты способны к фагоцитозу, но их мобилизация в ответ на воспалительные стимулы снижена в 2—3 раза по сравнению с такой реакцией у взрослых. Низкая способность лейкоцитов к продукции интерферона обнаружена у детей на раннем искусственном вскармливании, а также у живущих в условиях повышенной радиации и детей, подвергшихся внутриутробному или постнатальному инфицированию. Интерферониндуцирующая активность снижается в зимние месяцы, определяя сезонные подъемы респираторной заболеваемости, поскольку резистентность к вирусным инфекциям во многом зависит от потенциальной способности к продукции интерферона еще до инфицирования.

У 82,5% часто болеющих детей (даже в период клинического благополучия) имеются иммунные дисфункции с высокой спонтанной гиперпродукцией ИЛ-2, ИЛ-4 на фоне уменьшения количества активированных клеток (CD8+DR+, CD25+, CD71 + , CD20+) при повышении числа клеток, экспрессирующих рецепторы индукции апоптоза (CD95+).

Изучение показателей периферической крови позволило нам выявить изменения у часто болеющих детей с проявлениями аллергии: лимфоцитопению, моноцитопению (р <0,001) с умеренно выраженной эозинофилией (р <0,01), причем лимфоцитопения была стойкой. Отмечена тенденция к увеличению абсолютного количества лимфоцитов.

В качестве дополнительного критерия оценки показателей периферической крови мы ввели суммарный показатель (отношение абсолютного числа гранулоцитов к числу мононуклеаров). Выраженное повышение этого показателя отмечено у детей с проявлениями аллергии по сравнению с детьми без указаний на атопию в анамнезе и проявлений аллергии в клинике.

В динамике наблюдения этот показатель имел тенденцию к снижению, не достигая уровня у здоровых детей, а у детей без аллергических проявлений происходила его нормализация.

Ряд клинических симптомов сохраняется и в периоде клинического благополучия: это риноназофарингит, зернистость задней стенки глотки и отечность небных миндалин, кашель. Изменения сохранялись значительно дольше у детей с аллергией в анамнезе и ее проявлениями в клинике: так, кашель у «детей-атопиков» сохранялся в 2,7 раза чаще, чем у часто болеющих детей, в 3,5 раза чаще отмечалось жесткое дыхание с сохранением аускультативных изменений.

У 30% часто болеющих детей выявлены изменения в функциональных показателях, характеризующих резервные возможности аппарата внешнего дыхания.

Одним из методов изучения функциональной активности Т- и В-лимфоцитов in vivo является кожная реакция на введение митогенов. Так, снижение реакции на внутрикожное введение ФГА отражает нарушение функциональной активности Т-клеток. Реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) опосредована Т-лимфоцитами. Иммунопатогенетические механизмы включают взаимодействие сенсибилизированных Т-лимфоцитов со специфическим антигеном, ведущее к секреции лимфокинов, опосредующих прямое цитотоксическое действие за счет активации макрофагов. Реакция зависит от функционирования субпопуляций Т-лимфоцитов СД4+ и СД8+. Взаимодействие антигена с антигенреактивными Т-лимфоцитами приводит к их активации, продукции и секреции различных лимфокинов с разнонаправленной биологической активностью: фактор, ингибирующий миграцию макрофагов, ингибирует миграцию макрофагов, задерживает их в очаге иммунного воспаления; макрофагактивирующий фактор повышает микробицидную и цитолитическую активность макрофагов; макрофагальный хемотаксический фактор стимулирует мобилизацию макрофагов и инфильтрацию ими очага иммунного воспаления; ИЛ-2 стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов; интерферон гамма выполняет функции макрофагактивирующего фактора.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа наблюдаются преимущественно у членов так называемых атопических семей. У таких лиц усиленная продукция IgЕ генетически детерминирована и связана с определенным HLA-гаплотипом. При повторном контакте с антигеном (аллергеном) происходит реакция антиген—антитело IgЕ на поверхности клеток. Связывание поливалентным антигеном двух соседних молекул антител IgЕ инициирует дегрануляцию тучных клеток и базофилов с секрецией ими биологически активных медиаторов. Среди секретируемых медиаторов важнейшим является гистамин, источником которого служат базофилы и тучные клетки. Функциональная активность базофила и тучных клеток в значительной мере определяется Т-клетками через фактор хемотаксиса базофилов. На эозинофилы он действует через активатор стимуляции и через лимфокин в сочетании с иммунным комплексом. Гистамин, напротив, действует через Н2-рецепторы лимфоцитов, ингибируя РБТЛ, продукцию лимфокинов и другие эффекторные механизмы. Развитие атопической реакции нельзя представлять как сумму отдельных эффектов. Ранняя фаза проявляется на коже через 10—20 мин в форме эритематозного инфильтрата. В поздней фазе, через 6—12 ч, проявляются эффекты ГЗТ, но она отсутствует при низких концентрациях антигена (аллергена) при внутрикожных введениях. Результаты внутрикожных проб сопоставлены с абсолютным количеством мононуклеаров периферической крови и эозинофилов. Отмечены изменения в абсолютном числе эозинофилов у часто болеющих детей и у детей-аллергиков (р <0,001), а также разница в размерах внутрикожных проб у 54,5—70,8% детей.

Нами выявлено снижение продукции лейкоцитами интерферона альфа у 51,0%, а интерферона гамма — у 71,3% часто болеющих детей. Сохранение в динамике наблюдения сниженных значений альфа- и гамма-нтерферона у 28,9—32,4% обследуемых подтверждает дефектность системы интерферона.

Описанные выше иммунологические особенности часто болеющих детей способствуют повышению восприимчивости к новой инфекции и снижают работоспособность ребенка.

Иммунный дисбаланс, приводящий к развитию тяжелых и осложненных форм заболевания, поддерживается дисбиотическими нарушениями слизистых оболочек дыхательных путей и кишечника. Так, у часто болеющих детей супрессия синтеза IgА и выраженные дисбиотические нарушения в кишечнике обусловливают длительную персистенцию условно-патогенных микроорганизмов, что приводит к усилению клинических симптомов дисбиоза.

Установлена тесная взаимосвязь иммунной перестройки у детей с дисбиозом кишечника и респираторной патологией, а при дисбиозе кишечника у детей чаще регистрируются повторные респираторные заболевания.

В детском возрасте, как считает Ф.Н. Рябчук, дисбактериозы формируются под действием вирусных инфекций (ОРЗ, гриппа), а самые тяжелые формы нарушения микробиоценоза происходят под воздействием активной терапии антибиотиками и химиопрепаратами. Развитию кишечного дисбактериоза способствует и прямое токсическое действие антибиотиков на эпителий и ретикулоэндотелиальную строму слизистой оболочки кишечника.

У 88,1% часто болеющих детей выявлены нарушения микрофлоры толстой кишки, а у 92% часто болеющих детей с функциональными нарушениями желудочно-кишечного тракта также выявлен выявлен дисбиоз с изменениями в системе иммунитета (повышение уровня CD3+, CD8+, снижение IgA).

Е.А. Дондурей и др. (2004) считают, что одновременное поражение дыхательных путей и кишечника у детей остается недостаточно изученным в отношении как этиологии, особенностей клинического течения, механизмов патогенеза, так и принципов лечения. Чаще всего ОРЗ с гастроинтестинальным синдромом регистрируется у детей 1-го года жизни (33,7%), реже у детей от 1 до 2 лет (30,4%), в возрасте 3—7 лет (27,2%), у школьников (21,2%). Респираторная вирусная этиология выявлена Е.А. Дондурей у 79% пациентов, бактериальная инфекция участвовала в поражении дыхательных путей в 5,4% случаев, всегда сочетаясь с вирусной. Ротавирусная инфекция выявлена в 39,1% случаев, с помощью электронной микроскопии выявлены коронавирусы, детекция которых не проводится в обычной клинической практике.

Акушерская патология матери (нефропатия беременных) способствует формированию повышенной склонности детей к повторным ОРЗ, нарушениям иммуногенеза на уровне клетки, формируя вторичное иммунодефицитное состояние.

При включении в группу риска по иммунному дисбалансу часто и длительно болеющих детей следует учитывать не только частоту ОРЗ, но и длительность течения, наличие осложнений, сопутствующей патологии 60 Часто болеющие дети: современная фармакотерапия

ЛОР-органов, плохо поддающихся антибактериальной терапии. У часто и длительно болеющих детей катаральный и респираторный синдромы сохраняются дольше при меньшей продолжительности лихорадки и интоксикации. В иммунном статусе часто болеющих детей отмечаются стойкие нарушения фагоцитарной функции нейтрофилов, дефицит ^А, разнонаправленная динамика концентрации циркулирующих иммунных комплексов и СЗ-компонента комплемента, дисбаланс Т- и В-лимфоцитов. Атопические проявления у часто болеющих детей со сниженной иммунологической реактивностью встречаются часто.

В ходе развития адекватного иммунного ответа необходима достаточная стимуляция синтеза его главного медиатора гамма-интерферона и провоспалительных цитокинов (ФНО и ИЛ-1). Вместе с тем гуморальная форма иммунного ответа состоит в пополнении пула иммуноглобулинов и образовании специфических антител. Дефицит этих факторов защиты в острой фазе инфекции является причиной развития осложнений или затяжного течения инфекционного процесса.

Активное вмешательство в работу иммунной системы, исправление дефектов ее функционирования входят в задачи иммунокоррекции. Препараты, действующие на процессы созревания и миграции фагоцитирующих клеток, на их функциональную активность, влияют прежде всего на уровень неспецифической противоинфекционной защиты. Через влияние на мононуклеарные фагоциты могут быть опосредованы и другие иммуномодулирующие эффекты. Препараты, влияющие на процессы взаимодействия иммунокомпетентных клеток, оказывают разнообразное действие на клеточный и гуморальный иммунитет.

Подводя итог, следует сказать, что вторичные иммунодефициты, по мнению проф. Л.В. Лусса (2005), развивающиеся в постнатальном периоде, выражаются в изменении процессов дифференцировки, пролиферации и адаптации клеток иммунной системы. Развитие вторичного иммунодефицитного состояния проявляется снижением иммунного ответа (нарушением защиты организма от внешней и внутренней агрессии, прежде всего от инфекционных агентов).

Среди факторов риска развития вторичного иммунодефицитного состояния — зкологические факторы, «истощающие» и ятрогенные заболевания: это цирроз печени, ожоги, анемия, алкоголизм, наркомания, терапия антибиотиками и цитостатическими средствами, глюкокортикоидами, иммунодепрессантами.

Весьма влияют на развитие вторичного иммунодефицита острый и хронический стресс; несбалансированное питание; эндокринная патология (сахарный диабет, заболевания щитовидной железы); трансплантация органов и тканей; физиологические состояния (пожилой и старческий возраст, беременность). В зависимости от причин и механизмов формирования вторичного иммунодефицита выделяют 3 его формы:

¦ приобретенную — поражение иммунной системы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ/СПИД);

¦ индуцированную — воздействие на иммунную систему радиационных и химических факторов;

¦ спонтанную — возникает без видимых причин с клиническими признаками вторичной иммунной недостаточности в виде часто рецидивирующих гнойно-воспалительных заболеваний разной локализации и этиологии (бактерии, вирусы, грибы, относящиеся, как правило, к условно-патогенным микроорганизмам); эта форма встречается в клинической практике наиболее часто.

Необходимо отметить, что вторичный иммунодефицит — клиническое понятие, включающее повышенную инфекционную заболеваемость. Его специфические клинические маркеры отсутствуют, но возможны нарушения в разных звеньях иммунной системы: клеточном, гуморальном, фагоцитарном, в системе комплемента. Тактика ведения больных определяется особенностями клинических проявлений иммунодефицита и изменениями в иммунограмме. К клиническим признакам относятся частые обострения хронических воспалительных заболеваний разной этиологии; повторные респираторные вирусные инфекции (более 5 раз в год); частые обострения герпетической инфекции; длительный субфебрилитет; лимфаденопатия; отсутствие достаточного клинического эффекта стандартной терапии по поводу имеющегося у пациента заболевания. Лабораторные признаки вторичного иммунодефицита — изменения гемограммы, снижение уровня IgА, IgМ в сыворотке крови, уменьшение общего количества и субпопуляций лимфоцитов, снижение функциональной активности фагоцитов, комплемента, нарушение продукции интерферонов, дисбаланс синтеза цитокинов Тh1- и Тh2-клетками. Клинические проявления вторичного иммунодефицитного состояния требуют включения в комплексную терапию заболевания иммунотропных лекарственных препаратов, восстанавливающих нарушенные функции иммунной системы. Врач-иммунолог назначает иммуномодулирующую терапию, исходя, как уже указывалось, из клинических особенностей течения заболевания, а при изменениях иммунного статуса — с учетом как клинических, так и лабораторных признаков.

К основным правилам клинического применения иммуномодуляторов можно отнести следующие.

¦ Назначение иммуномодуляторов проводится одновременно с антибактериальными или противовирусными препаратами, при этом по возбудителю наносится «двойной удар» (антибактериальное средство снижает активность микроорганизма, а иммуномодулятор повышает функциональную активность клеток иммунной системы), позволяющий добиться клинического эффекта при заболеваниях, торпидных к стандартной терапии.

¦ Комплексная терапия рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов, сопровождающих любые заболевания, в том числе аллергические, включает применение иммуномодуляторов для снижения частоты инфекционных осложнений.

¦ Иммуномодуляторы в виде монотерапии назначаются при проведении иммунореабилитационных мероприятий часто и длительно болеющим лицам, а также перед началом осенне-зимнего сезона для профилактики обострений воспалительных заболеваний, особенно в экологически неблагоприятных регионах; онкологическим больным для повышения качества жизни.

¦ Иммуномодуляторы включают в комплексную терапию с первых дней заболевания (вместе с этиотропными средствами).

Отношение к использованию иммуномодуляторов колеблется от полного отрицания до злоупотребления включением иммунотропных препаратов в терапию разных заболеваний. Необоснованное назначение иммуномодулирующей терапии не только приводит к ее дискредитации, но и может служить причиной тяжелых осложнений, обусловленных развитием дисфункции иммунной системы, и ухудшения прогноза болезни в связи с отсутствием базисной, традиционной терапии основного заболевания. Не менее серьезные последствия заключаются в недооценке роли иммуномодуляторов и отказе от их включения в комплексную терапию болезней, протекающих на фоне вторичного иммунодефицита. В этих случаях также создаются условия для развития осложнений, хронизации заболеваний и резкого снижения качества жизни пациентов.

Таким образом, на современном этапе заболевания часто сочетаются (более 1/3 всей патологии) с признаками иммунодефицита, требующими включения в комплексную терапию иммуномодуляторов. Врач должен подобрать иммуномодулятор в зависимости от особенностей клинического течения заболевания, его тяжести и стадии, иммунограммы, возраста, сопутствующих заболеваний.

<< | >>
Источник: Романцов М.Г. , Ершов Ф.И. . Часто болеющие дети: современная фармакотерапия. 2006

Еще по теме НАРУШЕНИЯ В ФУНКЦИОНИРОВАНИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ:

  1. БОЛЕЗНИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
  2. КАНДИДОЗЫ
  3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ
  4. НАРУШЕНИЯ В ФУНКЦИОНИРОВАНИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ
  5. ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ