Муковисцидоз

Муковисцидоз (MB), или кистофиброз поджелудочной железы — универсальная генетически детерминированная экзокринопатия — наиболее частое наследственное заболевание детского возраста. Это наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом передачи, протекающее с преимущественным поражением органов дыхания и желудочно-кишечного тракта, в основе которого лежит патология экзокринных желез, нарушение электролитного обмена и изменения соединительной ткани.

В настоящее время доказано, что муковисцидоз — это моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза, характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз.

Впервые MB как самостоятельное заболевание довольно подробно описан в конце 30-х годов, хотя отдельные разрозненные сообщения и описания его клинических симптомов обнаруживаются в медицинской литературе, начиная с 1650 г. В 1936 г. G. Fanconi впервые приводит клиническое наблюдение ребенка с характерными симптомами MB.

D. Anderson в 1938 г. не только подробно и всесторонне описала картину заболевания, но и дала ему название «кистозный фиброз поджелудочной железы». В 1945 г. S. Farber охарактеризовал MB как заболевание экзокринных желез и дал ему название «муковисцидоз», которое до сих пор используется в некоторых странах Европы и в нашей стране.

В 1946 г. D.Anderson и Hodges установили аутосомно-рецессивный тип наследования MB. В 1950 г. G. Gibbs впервые указал на гетерогенность заболевания, описав MB с сохранной функцией поджелудочной железы. В 1953 г. A. di Sant'Agnese с коллегами выявил у грудных детей с MB резкое падение уровня электролитов крови во время жаркого летнего периода за счет потери солей с потом. Используя это открытие, в конце 50-х годов Т. Gibson и А. Сооке разработали метод пилокарпинового ионофореза для стимуляции потоотделения и определения хлоридов пота, который до настоящего времени остается диагностическим стандартом.

Тогда же появились первые описания MB у подростков и взрослых. Благодаря совместным усилиям специалистов различных областей медицинской науки в последующие годы удалось не только добиться огромного прогресса в лечении и улучшении прогноза заболевания, но и подойти к радикальному решению проблемы МВ-генной терапии.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Муковисцидоз наиболее распространен улиц европеоидной расы, однако и у них его частота существенно варьируется в различных географических регионах и этнических группах. Распространенность МВ в странах Северной Европы и Северной Америки составляет 1 на 2000—2500 новорожденных. МВ крайне редок среди коренного населения Азии и Африки (менее 1 на 100 000). По данным эпидемиологических исследований в России, частота муковисцидоза составляет 1 на 3860 новорожденных, но в 1995 г. в Медико-генетическом научном центре (Москва) были получены данные, свидетельствующие о значительно более низкой частоте муковисцидоза в России, — 1 на 12 000 новорожденных.

В странах Западной Европы на 10 000 госпитализированных детей встречается до 100 больных муковисцидозом. Муковисцидоз в США встречается чаще, чем лейкемия, нефроз, церебральное слабоумие; в Швеции — в 6—7 раз чаще фенилкетонурии, в 20 раз чаще галактоземии и в 2 раза чаще врожденного гипотироидизма.

Ежегодно в Москве рождается около 30 больных муковисцидозом, в России — 650, в США — 2000, во Франции, Англии, Германии — от 500 до 800, а в мире — более 45 000 больных детей. В 2000 г. число больных в России превысило 15 000, в странах СНГ — 45 000, в США — 100 000, при этом из них более 54 000 составили взрослые. Частота гетерозиготных носителей гена муковисцидоза равняется 5%, в России насчитывается их более 6 млн, в СНГ — 10 млн, в США — 12,5 млн, в мире — 275 млн.

Это заболевание является важной медико-социальной проблемой, что связано, с одной стороны, с большими моральными, физическими и материальными затратами семьи, органов здравоохранения и общества в целом на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную адаптацию больных и, с другой — с впечатляющими успехами в изучении этой проблемы, что дает толчок к развитию как фундаментальных, так и прикладных наук медицинского направления.

Следует отметить, что в нашей стране, как и в России, большая часть этих заболеваний не диагностируется или диагностируется поздно, нередко в запущенной стадии болезни.

Подтверждается это положение статистикой: в России число больных с диагностированным муковисцидозом не превышает 1:100 000 населения, тогда как в индустриально развитых странах оно составляет 7:100 000, в США — 8:100 000, при этом количество больных старше 18 лет в России не превышает 7%, в развитых странах - 20%, в США - 32%.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. Муковисцидоз протекает с тяжелым нарушением функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта. Возникновение большинства клинических проявлений заболевания связано с секрецией слизи повышенной вязкости и измененными физико-химическими свойствами: отмечается увеличение концентрации электролитов в поте и белков в различных секретах при уменьшении водной фазы. Этот механизм лежит в основе двух секреторных аномалий, характерных для муковисцидоза, — высокой концентрации электролитов (натрия, хлора и т.д.) в потовой жидкости и выделении очень вязкого муцина всеми слизистыми железами организма. Затруднение оттока вязкого секрета ведет к его застою с последующим расширением выводных протоков желез, атрофией железистой ткани, прогрессирующим фиброзом.

Муковисцидоз вызывается мутациями в гене, ответственном за молекулярную структуру белка, который условно назван трансмембранным регуляторным белком муковисцидоза — ТРБМ (cystic fibrosis transmembrane regulator — CFTR). Этот белок состоит из 1480 аминокислотных остатков. Оказалось, что указанный продукт гена муковисцидоза является белком хлорных каналов, регулирующих обмен ионов хлора через апикальные мембраны всех эпителиальных клеток организма. Он локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта, и регулирует электролитный (преимущественно хлоридныи) транспорт между этими клетками и межклеточной жидкостью.

В 1989 г. L. Tsui и J. Riordan изолировали ген муковисцидоза, а затем расшифровали его структуру: он содержит 27 экзонов, охватывает 250 тыс.

пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й аутосомы. Кодирующая матричная РНК состоит из 6500 нуклеотидов. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка, регулирующего хлоридныи транспорт. Кроме того, недавно было показано, что при муковисцидозе снижена не только проводимость, но и секреция ионов хлора в клетках.

Структура и функция белка-регулятора хорошо изучены в лабораторных условиях на трансформированных бактериальных клетках. Он состоит из регуляторного R-домена с большим числом сериновых остатков, являющихся мишенью для протеинкиназы А. Последняя осуществляет фосфорилирование этого белка. Кроме того, белок имеет 2 АТФ-связывающих участка (NBF1 и NBF2), а также 2 гидрофобных трансмембранных домена, каждый из которых представляет собой 6 витков спирали, пронизывающих клеточную мембрану. Специальные исследования доказали, что данный белок является собственно хлорным каналом, а не его регулятором, как предполагалось ранее. Для активации этого канала необходимы цАМФ (стимулирует протеинкиназу А) и АТФ (связывается с NBF1 и NBF2).

В настоящее время насчитывается более 700 мутаций в гене MB, разделенных на 5 групп, однако лишь 6 из них (deltaF508, G542X, G551D, R553X, W1282X и N1303K) встречаются в странах Западной Европы с частотой более 1%. Одной из самых распространенных мутаций является deltaF508. При этой мутации пропущено 3 нуклеотида, кодирующих молекулу фенилаланина, приводящую к отсутствию фенилаланина в 508-м положении белка ТРБМ. В Европе частота этой мутации обнаруживает определенный градиент распространения с севера на юг и с запада на восток, достигая 85% в Дании, она уменьшается до 50% в Италии и до 20—30% — в Турции. В России частота deltaF508 мутации составляет 56%, в Москве — 41%. Сравнительная частота мутаций гена ТРБМ у больных MB в Украине и других странах мира представлена в таблице 82. Из этих данных следует, уже сегодня можно сказать, что большинство мажорных мутаций, характерных для стран Запада, в нашей стране встречаются исключительно редко; в то же время некоторые мутации (1677 de ITA и др.) наблюдаются с частотой 0,5% и более.

Таблица 82

Сравнительная частота мутаций гена ТРБМ у больных МВ в Украине и других странах мира

Биохимический анализ клеток пациентов, больных муковисцидозом, позволил выяснить фенотипические особенности экспрессии мутантных аллелей гена ТРБМ, установить определенный градиент патологических нарушений на мембранном, клеточном и организменном уровнях в зависимости от типа мутации, ее локализации и структуры аномального белкового продукта.

Так, было установлено, что некоторые CFTR-мутации, в том числе и deltaF508, не препятствуя трансляции, нарушают процессинг белка так, что последний не достигает апикальной мембраны и не создает хлорный поток. Этим объясняется тяжелая клиника муковисцидоза при подобных нарушениях.

Другие мутации (R117H, R334W и R347P), выявленные при более мягких формах заболевания, не затрагивают процессинга белка, хлорный канал формируется, но функционирует менее эффективно, чем в норме. Сопоставление процессинга, локализации и функционирования белка в трех линиях L-клеток, трансдуцированных нормальным CFTR-геном и двумя его аллельными вариантами, показало, что дефект, возникающий при одной из мажорных мутаций — G551D, связан с частичной инактивацией функции хлорного канала, в то время как deltaF508, как оказалось, обладает комбинированным эффектом — нарушает локализацию и стабильность белка и снижает эффективность его функционирования в качестве хлорного канала.

Интересно, что мутация R117H в гомозиготном состоянии, чаще в компаунде с другими аллелями, в том числе с deltaF508, обнаруживается у пациентов с врожденным отсутствием семявыводящих канальцев (vas deferens). При этом клиника муковисцидоза у таких пациентов, как правило, отсутствует или очень стерта. Это еще один из примеров фенотипического разнообразия, обусловленного аллельными сериями.

Проблема ранней и точной диагностики муковисцидоза в Украине и других странах СНГ усугубляется тем, что характер мутаций гена отличен от такового на Западе. Недостаточно изучен и удельный вес мажорных (>1%) мутаций, в связи с чем генетические методы в настоящее время недостаточно информативны как для диагностики, так и для дифференциальной диагностики. Это, однако, не исключает их важной роли в будущем, а также совершенно необходимого применения с целью пренатальной диагностики.

В патогенезе муковисцидоза принято различать два основных аспекта: собственно клинические проявления болезни и механизмы возникновения дисфункции экзокринного аппарата, обусловливающие изменения в содержании органических и неорганических компонентов секретов.

Возникновение всех клинических проявлений муковисцидоза связано с выделением секрета повышенной вязкости рядом желез внешней секреции, затруднением его эвакуации, закупоркой выводных протоков с последующими вторичными изменениями, наиболее выраженными в бронхолегочной системе и желудочно-кишечном тракте.

Схематично патогенез муковисцидоза представлен на рисунке 68. Из представленной схемы следует, что в результате мутации гена у больных муковисцидозом происходит нарушение структуры ТРБМ, выполняющего роль хлоридного канала и играющего важную роль в водно-электролитном обмене клеток эпителия. В связи с этим патологический белок неспособен активно выполнять роль хлоридного канала в апикальной части мембраны клетки.

При нарушении прохождения ионов хлора через апикальную часть клеток эпителия внутри них накапливаются ионы CI. В результате изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, что способствует повышенному уходу из просвета внутрь железистых клеток ионов натрия, выполняющих роль своеобразного насоса. Это ведет к повышенному «всасыванию» перицеллюлярного водного компонента, нарушению их электролитного состава и дегидратации секрета экзокриновых желез. Следствием является сгущение секретов вышеуказанных желез внешней секреции, затруднение их эвакуации и вторичные изменения в этих органах, наиболее серьезные со стороны бронхолегочной системы.

Это способствует тому, что у больных муковисцидозом в эпителиальных клетках, выстилающих дыхательные пути, указанное снижение содержания водного компонента ведет к высушиванию слизи, коллапсу ворсинок мерцательного эпителия, обструктивным нарушениям, облегчающим заселение дыхательных путей патогенной микрофлорой.

Рис. 68.

Схема патогенеза муковисцидоза

(А. А. Баранов и соавторы, 1997)

Поэтому обычно уже в первые недели у большей части больных наблюдаются кашель, приступы удушья, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. Сочетание гиперсекреции чрезмерно вязкой мокроты с нарушением клиренса бронхов ведет к мукоцилиарной недостаточности, застою мокроты в мелких дыхательных путях. Обычно воспалительному процессу в бронхах предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани, трахеи, неизбежно ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия, что открывает путь бактериальной флоре. Развивается порочный круг: обструкция — воспаление — чрезмерная секреция мокроты. Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний.

Проведенные исследования показали, что у больных муковисцидозом нарушена гуморальная система местного иммунитета (снижен уровень снижен противовирусный иммунитет, интерферонообразование, количество макрофагов и их функция («спящие макрофаги»), фагоцитарная функция лейкоцитов и особенно их микробицидное действие.

Известно, что основным фагоцитом в легких является альвеолярный макрофаг. Макрофаги — главный источник интерлейкина-8 (ИЛ-8), выполняющего роль доминирующего хемоаттрактанта для нейтрофилов. Показано повышенное содержание ИЛ-8 в мокроте и ЖБАЛ (жидкость бронхоальвеолярного лаважа), а также достоверная корреляция его уровня с тяжестью бронхолегочных поражений при муковисцидозе. Другими хемоатрактантами, обнаруженными в большом количестве, являются комплементарный компонент С5а и лейкотриен В4.

Другие цитокины — ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ-альфа, играющие важную роль при воспалении у больных муковисцидозом, также продуцируются в повышенном количестве в условиях хронического воспаления бронхолегочного аппарата. Наряду с этим выявлен дефицит ИЛ-10. Большое количество нейтрофилов, привлеченных в дыхательные пути, увеличивает количество гнойной мокроты, тогда как разрушаемая нейтрофильная ДНК способствует, в определенной мере, увеличению вязкости мокроты. Известна важная повреждающая роль экзогенной (бактериальная флора, особенно синегнойная палочка) и эндогенной эластазы. Нейтрофилы являются одним из источников последней. Нейтрофилы высвобождают лейкотриены В4, ряд цитокинов, включая ИЛ-8, наряду с этим они могут способствовать разрушению легочной ткани либерацией ряда ферментов и протеаз.

Ведущее место среди протеаз, как сказано выше, занимает эластаза. Защитными факторами против нее являются альфа-1-антитрипсин и секреторный ингибитор лейкопротеаз. Огромное же количество нейтрофильной эластазы у больных муковисцидозом подавляет действие вышеуказанных антипротеаз, позволяет им непосредственно и постоянно разрушать как эпителий, так и структурные элементы каркаса бронхиального дерева, что, в свою очередь, усугубляет нарушенную мукоцилиарную функцию и способствует формированию бронхоэктазий. Установлено, что на ранних стадиях стафилококк, позднее синегнойная палочка доминируют в микробном пейзаже бронхиального секрета у больных муковисцидозом. Предполагается, что дефектный белок (кодируемый геном муковисцидоза) изменяет условия формирования и количественный состав «Сахаров» на поверхности эпителиальной клетки в дыхательных путях, что создает благоприятные условия для адгезии вышеуказанных микробов, особенно синегнойной палочки.

Патоморфологические изменения при муковисцидозе наиболее выражены в поджелудочной железе, кишечнике, печени, бронхолегочной и репродуктивной системах.

Поражение поджелудочной железы обнаруживается уже в антенатальном периоде и выражается в задержке развития ацинусов. У новорожденных междольковые протоки расширены и заполнены слизью, к концу 1-го года жизни экзокринные элементы ткани поджелудочной железы прогрессивно замещаются соединительной тканью и жировыми отложениями. Эндокринные элементы долгое время остаются относительно сохранными, однако у более старших больных вся ткань железы постепенно замещается фиброадипозной субстанцией, что нередко приводит к сахарному диабету (у 2—8% больных старше 10 лет). Панкреатическую недостаточность, по данным разных авторов, имеют 85—90% больных, которая проявляется в основном нарушением ассимиляции жира и стеатореей той или иной степени.

Остальные 10—15% больных составляют группу с относительно сохранной функцией поджелудочной железы, без нарушения усвоения жира. Однако если тщательно исследовать ее функцию у этих больных, то и у них обнаруживаются значительные отклонения от нормы. Выявлено, что у большинства пациентов с клинически сохранной функцией поджелудочной железы уровень липазы находится на нижней границе или ниже нормы. Установлено, что для нормального переваривания достаточно секреции всего от 1 до 2% общей липазы и колипазы. Таким образом, у 85% детей с клинически выраженной панкреатической недостаточностью потеря экзокринной функции составляет 98—99%.

Помимо изменений поджелудочной железы, наблюдаются нарушения деятельности других пищеварительных органов, которые также поражаются уже внутриутробно. Низкая скорость продвижения кишечного содержимого в результате высокой концентрации белка в меконии приводит у части новорожденных к мекониальному илеусу и к эпизодам кишечной обструкции в старшем возрасте (эквивалент мекониального илеуса). При гистологическом исследовании обнаруживаются расширенные и заполненные слизью кишечные крипты. Однако структура кишечных ворсинок и эпителия не нарушена.

При муковисцидозе наблюдаются изменения со стороны гепатобилиарной системы в виде фокального или мультилобулярного билиарного цирроза, а при этом обнаруживается множественная точечная обструкция мелких желчных протоков эозинофильным содержимым. Поражение печени и желчных путей клинически может выявляться у новорожденных в затяжной холестатической желтухе, гепатоспленомегалии, у ряда больных — в декомпенсированном циррозе печени, портальной гипертензии, желчно-каменной болезни (3—10% больных).

В слюнных железах, особенно в подъязычной, определяются кистофиброзные изменения, сходные с таковыми в поджелудочной железе.

Изменения в урогенитальном тракте у больных могут возникать во внутриутробном периоде и характеризуются обструкцией выводящих путей плотным секретом. Особенно это выражено у мальчиков, у которых (у 95%) отмечаются атрофия, фиброз или полное отсутствие семявыносящего канала, тела и хвоста придатка яичка, семенных пузырьков. Клинически эти изменения проявляются стерильностью у мужчин и сниженной фертильностью у большинства женщин, больных муковисцидозом.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Заболевание чаще начинается в грудном возрасте. Первые респираторные симптомы муковисцидоза отмечаются до 6 мес у 60%, до 1 года 80%, до 2 лет у 91% больных. У 9% детей заболевание может проявиться после 2-летнего возраста. У 14% больных заболевание начинается с кишечного синдрома, нередко при переходе с грудного на смешанное или искусственное вскармливание.

Клиническая картина муковисцидоза разнообразна, зависит от возраста ребенка, тяжести поражения отдельных органов и систем, продолжительности заболевания и наличия осложнений, а также адекватности терапии. В настоящее время принято различать 5 основных клинических форм муковисцидоза: смешанную (легочно-кишечная) форму (75— 80%), преимущественно легочную (15—20%), преимущественно кишечную (5%), мекониевую непроходимость (5—10%), атипичные и стертые формы муковисцидоза (1—4%). Некоторые авторы в качестве основных форм отдельно рассматривают также печеночную с явлениями цирроза, портальной гипертензией и асцитом; изолированную электролитную (псевдосиндром Баррета).

Внешний вид ребенка характерен для муковисцидоза: кукольное лицо, расширенная, нередко деформированная грудная клетка, большой вздутый живот, у детей грудного возраста нередко пупочная грыжа; очень худые конечности с деформацией концевых фаланг пальцев в виде «барабанных палочек», сухая, серовато-землистая кожа. Отмечаются цианоз, одышка, мучительный кашель с вязкой гнойной мокротой, большое количество разнокалиберных влажных и сухих хрипов с обеих сторон, тахикардия, увеличенная печень и типичный жирный, обильный, замазкообразный зловонный стул.

Выраженный полиморфизм муковисцидоза определяет варианты его течения. Наиболее типичным является постепенное начало с развитием хронического, нередко обструктивного бронхита.

Бронхолегочные изменения преобладают в клинической картине, определяя прогноз более чем у 90% больных муковисцидозом. Респираторные симптомы в виде постоянного кашля, бронхореи, одышки, характерных физикальных данных не являются следствием антенатального поражения бронхов, а отражают воспалительные изменения, прежде всего в слизистой оболочке. Чрезмерная вязкость мокроты затрудняет ее эвакуацию и способствует бактериальному заселению бронхиального дерева с последующим закономерным воспалительным отеком и инфильтрацией стенки бронхов, вызывая резкое нарушение мукоцилиарного клиренса. Возникающий при этом кашель становится мучительным, часто приступообразным, коклюшеподобным, малопродуктивным, постоянным.

Реже, обычно у детей раннего возраста, может наблюдаться острое начало заболевания с развитием пневмонии, принимающей затяжное, рецидивирующее течение. У некоторых больных (до 18%) пневмонии могут сопровождаться абсцедированием, значительно осложняющим прогноз. Бронхолегочные изменения различной степени и в разное время с тенденцией к неуклонному прогрессированию бывают практически у всех больных муковисцидозом. Развиваются диффузный пневмофиброз, эмфизема, распространенные бронхиоло- и бронхоэктазы, кисты, ателектазы, зоны ограниченного пневмосклероза. К числу грозных осложнений бронхолегочного процесса следует отнести пневмоторакс (5%), пиопневмоторакс (3%), кровохарканье, легочное кровотечение (2%).

Прогрессирующий диффузный хронический бронхолегочный процесс с нарастающей обструкцией ведет к легочной гипертензии и постепенному формированию легочного сердца (у 35%). Его развитию способствуют морфологические изменения в легких и сосудах малого круга кровообращения, ведущие к альвеолярной гиповентиляции, ацидозу, гиперкапнии и гипоксии.

Синуситы наблюдаются практически у всех больных независимо от формы муковисцидоза. Часто у подростков находят полипы в носу, обычно рецидивирующие после оперативного лечения.

Ферментная недостаточность поджелудочной железы с отсутствием всех ферментов (трипсин, липаза, амилаза) наблюдается у 80% больных, частичная недостаточность (диспанкреатизм) с тенденцией к прогрессированию — у 10% и около 10% больных сохраняют функциональную способность поджелудочной железы.

Основными симптомами кишечного синдрома, вызванного нарушением расщепления и всасывания жиров, белков и в меньшей степени углеводов, являются обильный, частый, до 4—6 раз в день, жирный, зловонный, неоформленный, замазкообразный стул и метеоризм. Наряду с панкреатической недостаточностью выявляется дисфункция желез тонкого кишечника. Ей отводится значительная роль и в развитии мекониального илеуса новорожденных и его эквивалентов у детей старшего возраста, больных муковисцидозом. Выпадение прямой кишки, отмечаемое у 15% больных, как правило, не требует хирургической коррекции.

Расстройство пищеварения закономерно приводит к гипотрофии, несмотря на повышенный аппетит у большинства больных. Обычно дети отстают в физическом развитии: у половины больных отмечен дефицит массы тела наряду с отставанием в росте, у 1/3 — дефицит массы тела при нормальном росте. Отставание в росте при нормальной массе тела отмечено у 3% детей и только у 8% физическое развитие соответствует или превышает норму.

Изменения печени, обычно долго не имеющие клинических симптомов, зависят от тяжести и длительности заболевания. Функциональные, радионуклидные, эхографические и морфологические исследования выявляют разные изменения — от жировой дистрофии до хронического гепатита билиарного цирроза. Цирроз очаговый, или диффузный мультилобулярный, выявляется у 13% больных, иногда с признаками портальной гипертензии и кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода. У большинства больных муковисцидозом обнаруживают либо нарушения функции желчного пузыря, либо желчные камни.

Среди редких проявлений следует отметить сахарный диабет, поражение глаз (по типу экссудативной ретинопатии и/или неврита глазного нерва). У больных муковисиидозом вторичные половые признаки бывают слабо выражены, менструации наступают позже, иногда отсутствуют.

Рентгенологическая картина легких весьма полиморфна. Постоянно наблюдается эмфизема и в результате искривление грудины с зиянием ретростернального пространства, уплощение куполов диафрагмы, расширение межреберных промежутков, нередко кифоз грудного отдела позвоночника, уменьшение кардиоторакального отношения. Отмечаются усиление и деформация легочного рисунка в виде линейных или округлых из-за уплотнения стенок бронхов теней, узелково-кистозные изменения, множественные небольшие, до 0,5 см, округлые затемнения и просветления, представляющие собой заполненные или освободившиеся парабронхиальные абсцессы, сегментарные или долевые ателектазы, пневмонические инфильтрации, расширение и смазанность рисунка корней легких.

Исследования функции внешнего дыхания у большинства больных муковисцидозом обнаруживают комбинацию обструктивных и рестриктивных нарушений. Рестриктивные нарушения, особенно при обострении бронхолегочного процесса, маскируются обструктивным процессом главным образом в мелких бронхах. Наряду с нарушениями в распределении вдыхаемого газа ири муковисцидозе имеется неравномерность вентиляционно-перфузионных отношений и нарушение диффузии газа в легких, что в итоге ведет к гиперкапнической гипоксемии.

Исследование гуморального, клеточного иммунитета обычно не обнаруживает первичного дефекта в иммунном статусе больных муковисцидозом. Снижение содержания секреторного в промывных водах бронхов можно объяснить недостаточной продукцией секреторного компонента. Изучение гуморального противовирусного иммунитета позволяет предполагать его недостаточность у больных муковисцидозом, так как уровень антител к вирусам гриппа В и С, парагриппа 1, 2, 3 и Сендай, аденовирусу, респираторно-синцитиальному вирусу и другим был низким по, сравнению с таковым у больных хронической пневмонией.

В качестве критериев диагностики муковисцидоза используют анамнестические, клинические и параклинические данные. В частности, в анамнезе для больных муковисцидозом характерными являются случаи смерти новорожденных от кишечной непроходимости, мекониевого перитонита, наличие хронических бронхолегочных заболеваний среди родственников ребенка; случаи смерти детей в семье от муковисцидоза; рецидивирующие бронхолегочные заболевания, рефрактерные к традиционному лечению в анамнезе ребенка.

Среди клинических проявлений заболевания наиболее важное значение для его диагностики имеет сочетание следующих синдромов; • • ,щЛ. Синдром легочных поражений: проявляется пневмоническими очагами, участками эмфиземы, ателектазами и пневмосклерозом, создающими типичную для заболевания пеструю клиническую картинуЛ Пневмония является начальным проявлением легочного синдрома нрА муковисцидозе и характеризуется затяжным рецидивирующим течением, тяжестью, нередким абсцедированием и ранним развитием бронхрэктазов. Процесс в легких всегда двусторонний. Типичен длительный, мучительный, приступообразный, коклюшеподобный кашель с гнойной, часто с неприятным гнилостным запахом, мокротой. Мокрота, слюна, слизь в носу больных детей вязкие, липкие, с трудом отделяются от слизистых оболочек. Выражена дыхательная недостаточность, нередко развивается острая сердечная недостаточность. Наблюдаются деформации грудной клетки.

2. Кишечный синдром: сохраненный аппетит у детей с недостаточной панкреатической секрецией: частый, обильный, жидкий или кашицеобразный, зловонный стул светлого или серого цвета, блестящий, жирный. Выделение капель жира в конце акта дефекации; жир виден в воде при стирке пеленок. У части детей запоры, «овечий» кал, выпадение прямой кишки. У 10—15% новорожденных, больных муковисцидозом, кишечный синдром проявляется симптомами мекониевого илеуса.

3. Синдром дистрофии и обменных нарушений: отставание в физическом развитии, слабое развитие подкожно-жирового слоя; мышечная гипотония; признаки полигиповитаминоза (сухость и шелушение кожи, сухость и ломкость волос, ногтей, поперечная исчерченность ногтевых пластинок, заеды в углах рта) и хронической гипоксии (деформация пальцев рук и ног в виде «барабанных палочек», ногтей в виде «часовых стекол»); симптомы «соленого» ребенка.

Для подтверждения диагноза муковисцидоза используют следующие параклинические тесты:

а) определение альбумина в меконии (ВМ-тест) — метод скрининг- диагностики муковисцидоза у детей в период новорожденности. Но ВМ- тест чувствителен к концентрации альбумина в меконии более 20 мг/г сухого мекония;

б) лотовый тест (исследование концентраций натрия и хлора в потовой жидкости, полученной после электрофореза пилокарпина) — повышение содержания натрия и хлора свыше 40 ммоль/л у детей в возрасте до 1 года, свыше 60 ммоль/л — у детей старше года (средние показатели данных параметров составляют у здоровых детей до 7 лет — 23 ммоль/л, после 7 лет — 28 ммоль/л);

в) ногтевой тест — повышение концентрации натрия в ткани ногтей выше 80 ммоль/кг (у здоровых детей в зависимости от возраста от 27,88+1,89 до 34,37+2,4 ммоль/кг). Данный тест предпочтителен для детей, у которых не удается получить достаточное для исследования количество пота (дети первых месяцев жизни, с экземой, нейродермитом и др.);

г) копрограмма — большое количество нейтрального жира, в меньшей степени — жирных кислот;

д) рентгенопленочный тест — отсутствие просветлений на пленке либо их наличие в пробе с небольшим разведением кала (1:20); e) рентгенологическое исследование легких — пневмонические очаги, участки ателектаза (субсегментарные, сегментарные, лобарные) и эмфиземы, пневмосклерозы, создающие пеструю рентгенологическую картину.

Сочетание описанных выше респираторного и кишечного синдромов,, а также синдрома дистрофии и обменных нарушений с типичной рентгенологической картиной и повышенным в 2—5 раз содержанием электролитов пота позволяет диагностировать муковисцидоз.

В манифестной форме диагностика не вызывает трудностей. Патогномоничным остается лотовый тест, который проводится не менее 3 раз методом пилокарпинового электрофореза, разработанного Gibson и Сооке (1959). При муковисцидозе содержание натрия и хлора в потовой жидкости превышает 60 ммоль/л, при этом навеска пота должна быть не менее 100 мг. При получении пограничных значений хлоридов пота (40—60 ммоль/л) необходимо проводить ДНК-анализ.

Однако известно, что у 1—2% больных муковисцидоз может протекать с нормальными показателями электролитов пота. Пограничные показатели хлоридов (40—60 ммоль/л) могут встречаться при надпочечниковой недостаточности, псевдоальдостеронизме, наследственной эктодермальной дисплазии, гипопаратиреозе, гипотиреозе, гликогенозе I типа, мукополисахаридозах, почечном диабете, синдроме Мориака, фукозидозах, наследственном холестатическом синдроме, а также при выраженной гипотрофии и панкреатите. Кроме последних двух состояний, дифференциальная диагностика обычно не представляет сложностей.

Дифференциальный диагноз проводят также с целиакией, дисахаридазной недостаточностью, экссудативной энтеропатией, а также с хроническими неспецифическими бронхолегочными заболеваниями и хроническими расстройствами питания.

ЛЕЧЕНИЕ детей, больных муковисцидозом — трудная, еще не полностью решенная задача. Однако длительные клинические наблюдения свидетельствуют об эффективности рано начатой адекватной терапии, которая существенно продлевает жизнь многих больных, способствуя улучшению общего состояния, повышая возможности социальной адаптации.

В значительной мере терапия носит симптоматический характер и включает в себя четыре основные задачи: 1) очищение бронхиального дерева от вязкой гнойной мокроты; 2) борьба с бактериальной инфекцией дыхательных путей; 3) поддержание хорошего нутритивного статуса; 4) психоэмоциональная адаптация, которая качественно влияет на выполнение первых трех.

Обязательными составляющими лечения больных муковисцидозом являются: 1) антимикробная терапия; 2) муколитическая терапия; 3) лечебная физкультура (кинезитерапия); 4) ферментотерапия препаратами поджелудочной железы; 5) витаминотерапия; 6) диетотерапия; 7) лечение осложнений основного заболевания.

Борьба с инфекцией и применение антибиотиков остаются одними из основных составляющих терапии больных муковисцидозом. Разработано множество различных комбинаций антибактериальной терапии а учетом микробиологического исследования мокроты на наличие того или иного микроорганизма и его чувствительности к антибиотикам.

Антибиотикотерапия предусматривает ряд принципов: базирование на результатах количественного определения причинно значимого микроба бронхиального секрета; применение высоких доз антибиотиков бактерицидного действия; пролонгированные (2—3 недели) курсы лечения; комбинации препаратов для преодоления резистентности; ингаляции антибиотиков в интервалах внутривенных курсов или постоянно, при хронической колонизации синегнойной палочки.

При муковисцидозе стафилококк чувствителен к гентамицину, тобрамицину, оксациллину, метициллину и цефалоспоринам. Эффективны в отношении синегнойной палочки гентамицин и тобрамицин. Арсенал современных активных антисинегнойных антибиотиков пополнился амикацином, тиркациллином, клафораном, азлоииллином, мезлоциллином, пиперациллином и др. Препаратами выбора для лечения инфекции Н. influenzae наряду с антибиотиками аминогликозидного ряда являются левомицетин, тетрациклин, эритромицин, ровамицин и др. У тяжелобольных с хронической колонизацией синегнойной палочкой рекомендуются комбинации азлоциллина и амикацина, а также мезлоциллина и гентамицина.

Получены хорошие результаты лечения больных, выделяющих си-; негнойную палочку, новыми производными цефалоспоринов (цефтази-f дим, цефзулодин, цефоперазон). Особенно широким спектром обладает. цефтазидим, который можно назначать при тяжелых суперинфекционных обострениях бронхолегочного процесса без исследования антибиоти-, кограммы. Весьма эффективна в подобных случаях комбинация цефтазидима с тобрамицином. Пневмококк, высеваемый в настоящее время у 15% больных муковисцидозом, чувствителен к пенициллину и его производным.

В последнее время антибиотики применяются не только во время обострения бронхолегочного процесса, но и с профилактической целью. Широко применяются ингаляционные курсы антибактериальной терапии, курсы таблетированных антисинегнойных препаратов группы хинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин), внутривенное введение антибиотиков на дому, что позволяет избежать не только жизненных ограничений и больших материальных затрат, связанных с госпитализацией, но и уменьшить возможность перекрестного инфицирования больных.

Опыт применения ципрофлоксацина и офлоксацина у больных MB свидетельствует о том, что фторхинолоны являются высокоэффективными в лечении хронической синегнойной бронхолегочной инфекции при MB. Важными их преимуществами по сравнению с антибиотиками других групп является удобство приема внутрь, что особенно важно в детской практике. Очень хорошее их накопление в мокроте с длительным периодом полувыведения позволяет применять фторхинолоны 2 раза в сутки. Очень важна возможность их комбинации с аминогликозидами и цефалоспоринами у тяжелых больных MB. Представляет интерес изучение эффективности у больных MB дифторхинолонов (ломефлоксацин).

Очищение бронхолегочных путей на протяжении длительного времени остается одной из главных задач при муковисцидозе. Наиболее действенным муколитическим средством является К-ацетилцистеин, Лвыпускаемый в виде 20%-го раствора (зарубежвые аналоги: АЦЦ, мукоольвин, мукомист, ацетеин, эйрброн и др.). Механизм действия его основан на эффекте разрыва дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты. Это приводит к деполяризации мукопротеидов, способствует уменьшению вязкости слизи, ее разжижению и облегчению выведения из бронхиальных путей, существенно не увеличивая объема мокроты. Препарат назначается внутрь из расчета 15—20 мг/кг (разовая доза) 3 раза в сутки и более при обострении и 1 раз в сутки в период ремиссии. Для ингаляций ацетилцистеин может быть использован в виде 20%-го раствора по 25 мл 2—3 раза в сутки. Ацетилцистеин используется также для промывания бронхиального дерева (бронхиальный лаваж) во время лечебной бронхоскопии. При этом используется 10%-й раствор ацетилцистеина. Аэрозольтерапию лучше делать с помощью ультразвуковых ингаляторов, более эффективных, чем компрессионные ингаляторы. Наиболее эффективно сочетание ингаляций с приемом внутрь. Введение внутрь не уступает по эффективности ингаляциям при среднетяжелых формах муковисцидоза.

Начиная с 1993 г. разрешено применение рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы I (ДНКазы) (rhDNазе, Pulmozyme) для улучшения мукоцилиарного клиренса. Рациональность ее применения объясняется тем, что при гибели нейтрофилов в очагах инфекции в дыхательных путях больных муковисцидозом высвобождается большое количество ДНК, что увеличивает плотность и вязкость мокроты. Многими исследованиями было доказано, что при применении ДНКазы в ингаляциях удается добиться не только улучшения легочной функции, но и уменьшения частоты бронхолегочных обострений.

Эвакуацию бронхиального секрета улучшают физические упражнения (дыхательная гимнастика и ЛФК), у детей старше 5 лет — занятия спортом с умеренной, строго дозируемой нагрузкой (бег, верховая езда, плавание, подвижные игры, езда на велосипеде, мопеде, мотоцикле по пересеченной местности). Заканчивают любые физические упражнения или занятия спортом позиционным дренажем с вибромассажем грудной клетки. Для вибромассажа применяются электровибромассажеры.

Методы кинезитерапии постоянно изменяются. Так, постуральный дренаж и клопф-массаж — «золотые стандарты» техники уступают место другим, не требующим помощника, отнимающим меньше времени, являющимся менее болезненными и травматичными психологически, позволяющим продуктивно эвакуировать мокроту даже при наличии грубых деформаций грудной клетки и обладающим такой же или даже большей эффективностью. Аутогенный дренаж, форсированная экспираторная техника дыхания, применение РЕР-маски и флаттера в настоящий момент являются предпочтительнее старых методов еще и тем, что с их помощью удается избежать некоторых отрицательных явлений, это — гипоксемия, гастроэзофагальный рефлюкс (иногда с аспирацией), даже бронхоспазм, которые возникают во время или сразу же после

проведения постурального дренажа и клопф-массажа. Однако для детей младшего возраста, особенно грудных, старые методики остаются актуальными, так как не требуют активного участия самого больного. /

При неэффективности методов кинезитерапии и нарастании бронхиальной обструкции проводят лечебную бронхоскопию. Показания к лечебной бронхоскопии: выраженный обструктивный синдром, связанный с диффузным гнойным эндобронхитом, не снимающийся при интенсивной комплексной терапии; длительно существующие ателектазы, локальная эмфизема и/или ателектатическая пневмония. Санационные бронхоскопии обычно проводятся курсами по 3—4 процедуры с интервалом в 1 нед, реже в 3—4 дня. В последние годы доказана эффективность эндобронхиального введения антибиотиков в конце бронхиального лаважа.

Изменения, внесенные в понимание проблемы диетотерапии, позволили на фоне приема новых форм панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочки значительно улучшить состояние больных. В настоящее время врачи отказались от уменьшения жира в питании больных и перешли к высококалорийной диете без ограничения жиров, которая способствует гораздо лучшему поддержанию нутритивного статуса. Кроме того, разрабатываются научно обоснованные дозы жирорастворимых витаминов и других добавок.

Эти возможности открылись с появлением инкапсулированных гранулированных ферментов с рН-чувствительной оболочкой. В последние годы разработаны новые формы высокоактивных ферментов с содержанием липазы 25 000 ЕД и выше: креон 25 000 (Solvay, Germany), Panzitrat 25 000, 40 000 (Knoll, Germany), Pancrease HL (Gilag AG International, USA), Ultrase 24 000 (Scandipharm, USA) и т.д.

В последние годы в Украине появился новый ферментный препарат — панкреаль Киршнера (Лаборатория Мишеля Идерна, Франция), который выпускается в виде таблеток, покрытых оболочкой, растворимой в тонкой кишке. В одной таблетке панкреаля содержится 150 мг панкреатина, 50 мг папаина и 27,3 мг грибной целлюлазы. Липолитическая активность ферментов в каждой таблетке составляет 5500 ЕД, амилолитическая активность — 5300 ЕД, протеолитическая активность — 300 ЕД. Входящие в состав препарата грибная целлюлаза и папаин потенцируют действие панкреатина. В частности, папаин — протеолитический фермент, экстрагируемый из млечного сока зеленых плодов дынного дерева (Carica Papaya), при взаимодействии с протеазой панкреатина катализирует расщепление пептидных связей белков и полипептидов перевариваемой пищи. Грибная целлюлаза, полученная из гриба Aspergillus niger, ускоряет и стимулирует процесс переваривания углеводов, препятствуя газообразованию в кишечнике.

Эти препараты позволили уменьшить количество капсул, принимаемых больным муковисцидозом, что для многих явилось удобным. Растворимая оболочка этих ферментов состоит из рН-чувствительного полимера, который высвобождает ферменты только при рН, близких к 5,5. Таким образом, липаза, заключенная в нем, защищена от инактивации в кислой среде желудка. Вместе с тем обеспечивается максимальная активность липазы в двенадцатиперстной кишке, т.е. там, где наиболее активно протекают процессы расщепления и всасывания питательных веществ. Маленькие размеры гранул (1—2 мм) способствуют лучшему смешиванию с пищей.

Однако появившиеся с 1994 г. сообщения о грозном осложнении заболевания на фоне их приема — стриктуры толстой кишки (первые случаи появились в 1992 г., сейчас их число не превышает 100) — вынудили врачей всего мира с осторожностью относиться к вновь созданным высокоактивным препаратам и к дозам ферментов, пока не будет найдено объяснение данному феномену. В некоторых странах, например в Великобритании, применение Pancrease HL, Nutrizym 22, Panzitrat 25 000 временно запрещено детям моложе 15 лет.

В настоящее время существует несколько версий этиологии возникновения стриктур толстого кишечника, но ни одна из них не является идеальной. Это и раздражающее воздействие на стенку толстого кишечника большого количества протеаз, входящих в состав ферментов, и токсическое действие кополимера метакриловой кислоты, входящего в состав покрывающей оболочки гранул препаратов «Pancrease HL», «Netrizyme GR» и «Nutrizym 22», «Panzitrat 25 000», и сочетанное влияние нескольких различных факторов, включающих диетологические особенности с одновременным назначением антибактериальной терапии на фоне высоких доз панкреатических ферментов, переход с одной формы высокоактивного препарата на другую. Отмечается взаимосвязь с употреблением лактулозы, гастрографина и цезаприда. Остается непонятным полное отсутствие случаев стриктур в некоторых странах, например в Германии, где многие больные получают высокоактивные ферменты «Кгеоп 25 000», «Panzitrat 25 000» и даже «Panzitrat 40 000».

В связи со всем изложенным выше необходимо использовать следующие рекомендации ВОЗ по дозированию панкреатических ферментов. Начальная доза микрокапсулированных панкреатических ферментов с рН-чувствительной оболочкой составляет 500—1000 ЕД липазы/кг на 1 прием пищи, т.е. 2000—6000 ЕД липазы/кг/сут, на перекус 250— 500. Для детей грудного возраста около 4000 ЕД липазы на 100—150 мл молока.

Дозы выше 3000 ЕД липазы/кг на 1 прием пищи говорят о необходимости дополнительного обследования. Дозы выше 6000 ЕД липазы/кг на 1 прием пищи или 18 000—200 000 ЕД липазы/кг/сут могут способствовать развитию крайне редкого, но грозного осложнения — непроходимости толстого кишечника.

Пациент должен принимать ферменты непосредственно перед едой или может разделить их на 2 приема (две трети вначале и одна треть между первым и вторым блюдом).

При приеме ферментов маленькими детьми возможно открытие капсулы и прием гранул, смешанных с пищей или жидкостью. Смешанные с соком или пишей с кислой средой ферменты следует принимать немедленно. Микрогранулы не должны быть раздроблены. Необходимо следить, чтобы дети их не разгрызали и долго не держали во рту.

Больным MB требуется высококалорийная, богатая белками диета с нормальным или даже повышенным содержанием жиров. Общепринятыми на данном этапе являются следующие рекомендации: активное увеличение больным энергопотребления до 120—150%, при котором 40% Всей энергетической потребности ребенка покрывается за счет жиров, 15—20% обеспечивается белками.

Этот подход основан на возможности компенсации стеатореи и восстановлении адекватной ассимиляции жира путем применения высокоэффективных современных панкреатических заменителей. При их применении в большинстве случаев удается компенсировать стеаторею и улучшить нутритивный статус больных без применения специальных лечебных добавок.

Однако в ряде случаев, специализированные лечебные продукты являются незаменимыми, в частности для детей грудного и раннего возраста, находящихся на искусственном вскармливании. Это в первую очередь касается смесей на основе триглицеридов со средней длиной углеродной цепи (С6—С12). Такие триглицериды являются легкодоступным источником энергии, так как они не нуждаются в эмульгации и гидролизе панкреатической липазой и легко всасываются. Они входят в состав лечебных смесей на основе цельных белков молока — «Portagen» («Bristol-Myers Squib», США), «Humana Heilnahning mit MCT» («Byk Gulden», Германия) и др., а также многих смесей на основе гидролизатов белка — «Pepti-Junior» («Nutricia», Holland) и др., выпускаются как монокомпонент так называемых элементных диет — «Liquigen» («Scientific Hospital Supplies», Великобриния), «MCT-Oil» («Bristol-Myers Squib», США) и др., входят в состав лечебных маргаринов.

Детям более старшего возраста при неадекватном нутритивном статусе рекомендуется введение дополнительных высококалорийных продуктов в виде молочных коктейлей или напитков с высоким содержанием глюкозы. Их рекомендуется давать 2 раза в день после еды и перед сном. Существуют довольно сложные формулы для расчета необходимых дополнительных калорий, однако в обычной практике можно пользоваться следующими ориентирами: 1—2 года — 200 ккал, 3—5 лет — 400 ккал, 6—11 лет — 600 ккал, старше 12 лет — 800 ккал в сутки.

Энтеральное зондовое питание (назогастральное зондирование, еюно- и гастростома) дает во многих случаях очень хорошие результаты. В зарубежных центрах широко применяется прием пищи через гастростому, особенно ночное введение пищи по время сна (ночная гипералиментация).

Необходимо помнить о дополнительном подсаливании пищи (1—8 г поваренной соли) в условиях жаркого климата, особенно детям грудного возраста.

Помимо энергетического дефицита, у больных муковисцидозом закономерно развивается дефицит жирорастворимых витаминов (A, D, Е, К), эссенциальных жирных кислот, а также некоторых микроэлементов. Рекомендуемые дозы витаминов для постоянного ежедневного приема: А - 5-10 тыс. ЕД, D - 400-800 ЕД, Е - 25 мг в возрасте 0-6 мес, 50 мг в 6— 12мес, 100 мг в 1—4 года, 100—200 мг в 4—10 лет, 200—400 мг для детей старше 10 лет. Витамин К назначается при клинических проявлениях недостаточности по 2—5 мг 1—2 раза в неделю в возрасте до 1 года, при лечении антибиотиками по 5 мг 2 раза в неделю в возрасте старше 1 года. Желателен прием витаминов в водорастворимой форме.

Безусловный интерес вызывают новые направления в комплексной терапии муковисцидоза: нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен), альтернирующие курсы кортикостероидов. Эти препараты снижают воспалительную реакцию бронхиального дерева, которая приносит у ряда больных больше вреда, чем сам инфекционный агент. Курсовая терапия высокими дозами противовоспалительных нестероидных препаратов (20—30 мг/кг ибупрофена 2 раза в сутки) позволяет снизить темп ухудшения легочной функции у больных со средней тяжестью течения заболевания.

В последние годы с успехом стали применять глюкокортикоиды, которые оказывают наиболее благоприятный эффект у детей раннего возраста с клиникой выраженной бронхиальной обструкции. Гликокортикоидные препараты назначают длительно по альтернирующей схеме (через день) из расчета 0,4—0,5 мг/кг массы тела в сутки на фоне приема антибактериальных препаратов. При этом вся доза принимается утром. Наблюдения за детьми, получающими глюкокортикоиды, показывают, что дети реже болеют ОРВИ, у них реже отмечаются обострения бронхолегочного процесса, они имеют более высокие показатели ФВД и лучшее физическое развитие. Однако исследования продолжаются и требуют тщательного анализа, прежде чем можно будет рекомендовать гормонотерапию для широкой медицинской практики.

Что касается перспективных направлений терапии муковисцидоза, то не утратили значения амилорид, блокатор натрия, АТФ и УДФ, открывающие альтернативные хлоридные каналы; альфа-1-антитрипсин и сывороточный лейкоцитарный ингибитор протеаз, которые снижают повреждающий эффект медиаторов воспаления, в частности эндо- и экзогенной эластазы. Изучаются также препараты из группы антицитокинов, прежде всего ТНФ, антиинтерлейкины ИЛ-2, ИЛ-8. Сохраняется интерес к клиническим испытаниям «Пульмозима» (ДНКазы), а также генной терапии.

Идентификация, клонирование и секвенирование гена муковисцидоза открывает ряд перспектив в решении данной проблемы:

— возможность установления частоты как основной ёе11аБ508, так и других мажорных мутаций в разных популяциях;

— уточнение сложных звеньев патогенеза нарушений ряда органов и систем;

— ранняя диагностика и соответственно раннее адекватное лечение;

— эффективная дородовая диагностика в информативных и перспективных семьях;

— генная терапия. В США, Франции, Англии разработаны генноинженерные подходы коррекции генетического дефекта муковисцидоза: создана генетическая конструкция, успешно корригирующая функцию мутантного гена в эпителиальной клетке от больных; созданы экспериментальные модели заболевания у мышей методом направленного мутагенеза; на них доказана работоспособность генетической конструкции, встроенной в ДНК адено- (ретро) вирусов; начаты клинические испытания с аденовирусами (США, Канада), с ДНК липосомными комплексами (Англия, Франция). При этом указывается на небезопасность первого направления, возможность выработки антител к повторно вводимым вирусам.

Программы генотерапии муковисцидоза реализуются по крайней мере в 7 центрах США и двух центрах Западной Европы (Великобритании и Франции). Уже успешно осуществлены не только апробации генноинженерных конструкций на мутантных культурах клеток и модельных животных, но начаты и успешно проводятся клинические испытания генотерапевтического лечения муковисцидоза на 70 пациентах.

ПРОГНОЗ муковисцидоза, несмотря на совершенствование комплекса терапевтических мероприятий, остается очень серьезным. Но благодаря ранней диагностике и постоянному совершенствованию лечебно-реабилитационных режимов средняя продолжительность жизни этих больных увеличилась с 15 лет в 1970 г. до 31 года в 1992 г. в странах Запада, тогда как в странах СНГ она составляет около 16 лет. В настоящий момент ожидаемая средняя продолжительность жизни больных, рожденных в 1994—1995 гг., составляет 40—41 год.

Тяжесть и прогноз заболевания у 90% больных определяют бронхолегочные изменения. Рано проявивший себя муковисцидоз протекает тяжелее, особенно у детей, перенесших мекониальный илеус. Значительно ухудшается прогноз при хронической колонизации синегнойной палочкой, особенно у детей раннего возраста. Муковисцидоз является не только клинической, но и социальной проблемой, поэтому психологическая и медико-социальная помощь больному ребенку и его семье играют большую роль.

Больные муковисцидозом должны находиться под диспансерным наблюдением врачей поликлиники и пульмонологического центра. Там не только диагностируют муковисцидоз, но и дают необходимые рекомендации участковому педиатру по амбулаторному лечению, а родителям — по уходу за больным. Диспансеризация в пульмонологических центрах призвана также осуществлять санитарно-просветительную работу с родителями, обучать их навыкам лечения и ухода за больным в домашних условиях.

Детальное обследование следует проводить 1 раз в 3 мес. Оно должно включать в себя антропометрические данные, показатели функции внешнего дыхания, общий клинический анализ крови и мочи, копрограмму, анализ мокроты на флору и чувствительность к антибиотикам. Не реже 1 раза в год больному необходимо проводить рентгенографию грудной клетки и определение костного возраста, биохимическое и иммунологическое исследования крови, эхографию сердца и органов брюшной полости.

<< | >>

↑

Источник: Майданник В.Г.. Педиатрия. 2003

Еще по теме Муковисцидоз:

- Хирургия - Акушерство и гинекология - Валеология - Ветеринария - Вирусология - Внутренние болезни - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Гигиена и санэпидконтроль - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация, первая помощь - Инфекционные заболевания - История медицины - Кардиология - Кожные и венерические болезни - Медицинская паразитология - Наследственные, генные болезни - Неврология и нейрохирургия - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Патологическая анатомия - Патологическая физиология - Педиатрия - Фармакология - Фельдшерское и сестринское дело -

- Здоровье и народная медицина - Медицина - Психология - Medic.Studio