Лекарственное повреждение печени - потенциальное осложнение почти любого медикаментозного препарата, т.к. печень является центральным звеном метаболизма большинства медикаментов. Поражение печени может быть обусловлено различными патогенетическими механизмами. Непосредственное гепатотоксическое воздейстие обуславливают препараты и их метаболиты: парацетамол, аспирин, метотрексат и др. Иллюстрацией гепатотоксичности аспирина, по-видимому, является синдром Рея. Вмешательства лекарств в метаболизм также могут вызвать поражение печени. Так, эстрогены и андрогены вмешиваются в обмен билирубина и обуславливают холестатическое поражение печени. Многие препараты могут оказывать иммуноопосредованный патологический эффект. При этом клинический симптомокомплекс, обуславливающий поражение печени, значительно варьирует. Возможна клиническая картина, напоминающая ВГ (галотан, изониазид, оксациллин, сульфаниламиды и др.). Может иметь место грануломатозный гепатит (сульфаниламиды, хинидин и др.), воспалительный холестаз (эритромицин эстолат, тиазиды и др.), заболевание, напоминающее АИГ (парацетамол, аспирин, изониазид, нитрофурантоин и др.). При иммуноопосредованных лекарственных поражениях печени отмена препарата не всегда способствует купированию гепатита. Классификация хронических заболеваний печени (Международная рабочая группа гастроэнтерологов, 1994г.) не исчерпывает всех нозологических форм, и может быть дополнена другими редко встречающимися хроническими заболеваниями печени. Кроме того, даже при использовании всего комплекса современных методов обследования сохраняется группа криптогенных гепатитов (неустановленной этиологии), которые составляют до 10 - 15% всех хронических гепатитов. Эта цифра особенно высока у детей. Так, по данным Республиканского детского гепатологического Центра частота гепатита неустановленной этиологии составляет 13%. Этиологическая структура заболеваний печени у детей младшего возраста Этиологическая структура заболеваний печени у детей младшего возраста (до 3-х лет), и в особенности первого года жизни, более разнообразна и включает в себя такую же патологию, как и у детей старшего возраста, а также группу врожденных вирусных инфекций с синдромом гепатита, генетически детерминированную патологию с метаболическими заболеваниями с синдромом гепатита и др. Большое разнообразие этиологических факторов поражения печени у детей младшего возраста, по-видимому, обуславливает и более высокую частоту криптогенных гепатитов в этой возрастной группе. Дифференциальный диагноз заболеваний печени у детей первых трех лет жизни, в особенности новорожденных, чаще связан с синдромом желтухи и включает: ?. Конъюгационные желтухи: А. Собственно конъюгационные желтухи Б. Обменно-эндокринные конъюгационные желтухи ??. Гемолитические желтухи ???. Холестатические желтухи (внепеченочные и внутрипеченочные, в т. ч. и с поражением паренхимы печени) ??. Желтухи, обусловленные поражением паренхимы печени, (следует помнить, что паренхиматозное поражение печени может протекать без синдрома желтухи). ?. Конъюгационные желтухи (конъюгационные гипербилирубинемии) характеризуется повышением непрямого билирубина и в большинстве случаев сопровождаются выздоровлением при исчезновении причины желтухи. Конъюгационные желтухи подразделяют: А. Собственно (истинно) конъюгационные желтухи, характеризуются повышением непрямого билирубина в крови. 1. Физиологическая желтуха у доношенных обусловлена относительной недостаточностью фермента УДФГТ и проявляется увеличением непрямого билирубина при отсутствии признаков гемолиза. Желтуха возникает на 2-й-4-й день жизни, максимально выражена на 4-5-е сутки, исчезает к 11-14 дню, когда приходит к норме активность фермента. 2. Синдром Криглера-Наяра (недостаточность фермента УДФГТ) также выявляется на 2-й - 4-й день жизни. В зависимости от выраженности недостаточности фермента УДФГТ, интенсивности гипербилирубинемии и ответа на лечение выделяют 1 и 2 тип синдрома Криглера-Наяра: при 2-м типе возможно снижение уровня билирубинемии при медикаментозной коррекции фенобарбиталом и фототерапией, а при 1-м типе прогрессивно нарастает желтуха за счет непрямого билирубина, восстановления активности УДФГТ не наступает, прогрессируют явления печеночной энцефалопатии и заболевание заканчивается гибелью. 3. Синдром Жильбера (встречается в подростковом и молодом возрасте). Заболевание также характеризуется относительной недостаточностью фермента УДФГТ и повышением уровня непрямого билирубина в крови. Манифестация заболевания может быть при повышенной физической и психической нагрузке, интеркурентных инфекциях, голодании. Следует отметить, что неконъюгированная гипербилирубинемия может также наблюдаться при сепсисе, тяжелых формах инфекции, на фоне использования лекарств и при паренхиматозных поражениях печени, а также при кровотечениях и гематомах. Б. Обменно-эндокринные конъюгационные желтухи имеют в основе те же патогенетические механизмы в виде недостаточности фермента УДФГТ и проявляется увеличением непрямого билирубина при отсутствии признаков гемолиза. Однако обменно-эндокринные конъюгационные желтухи более пролонгированы и не купируются при сохранении причины, вызвавшей эту патологию. Выделяют следующие причины обменно-эндокринных конъюгационных желтух: 1. Асфиксия и родовая травма 2. Гипотиреоз 3. Гипоксия 4. Ацидоз 5. Желтуха от матерей с диабетом 6. Обструкция верхних отделов желудочно-кишечного тракта 7. Желтуха от материнского молока (присутствие в молоке ?-глюкуронидазы), синдром Ариаса Длительность от 2 недель до 2 месяцев и больше. Уровень гипербилирубинемии снижается при прерывании грудного вскармливания. 8. Преходящая семейная гипербилирубинемия (синдром Люцея-Дрискола) Возникает в первые дни жизни и продолжается 2-3 недели. 9. Недоношенность, гипоальбуминемия. ??. Гемолитические желтухи – характеризуются повышением непрямого билирубина вследствие усиленного гемолиза, а также желтухой на фоне анемии. Для гемолитических желтух не характерны синдромы паренхиматозного поражения печени (мезенхимально-воспалительный, цитолиз и холестаз). Выделяют различные варианы гемолитических желтух: 1. Гемолитическая болезнь новорожденных проявляетя уже при рождении ребенка, с первых часов жизни и может быть обусловлена несовместимостью по резус-фактору, реже по системе АВО или др. группам 2. Врожденные гемолитические желтухи: Минковского-Шоффара (микросфероцитарная), обусловленные дефектами эритроцитарных энзимов (например, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой эритроцитов), дефектами в строении гемоглобина (талассемии) и др. 3. Приобретенные гемолитические анемии: гемолитическая желтуха при малярии, при распаде гематом и др. ???. Холестатические желтухи могут быть обусловлены как внутрипеченочными, так и внепеченочными причинами. Инфекционные, токсические, метаболические, генетически детерминированные поражения печени как правило, сопровождаются внутрипеченочным холестазом. При этом синдром холестаза является одним из синдромов поражения печени наряду с другими синдромами (цитолитическим, мезенхимально-воспалительным и т.д.). Корме заболеваний с известной причиной внутрипеченочного холестаза, существует большой список заболеваний, протекающих с внутрипеченочным холестазом неизвестной этиологии. Внутрипеченочный холестаз неизвестной этиологии: идиопатический неонатальный гепатит, синдром Алажиля, внутрипеченочная гипоплазия или обеднение внутрипеченочных желчных протоков, болезнь Байлера (прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз), болезнь Кароли (дилятация внутрипеченочных желчных протоков и фиброз), склерозирующий холангит, синдром сгущения желчи при муковисцидозе. Внепеченочныый холестаз может быть обусловлен подпеченочным блоком и в ряде случаев подлежит хирургической коррекции. Причиной внепеченочной желтухи (холестаза) могут быть: билиарная атрезия, стеноз желчного протока, аномалии холедохопанкреатодуктального соединения, спонтанная перфорация желчного протока, цисты холедоха, объемные процессы, желчные/слизистые пробки. Наиболее обширна группа желтух, обусловленных поражением паренхимы печени. Следует подчеркнуть, что поражение печени может сопровождаться желтухой, но может протекать и без нее: ??. Паренхиматозные поражения печени, протекающие с синдромом желтухи и без него. 1. Гепатит инфекционной этиологии: ? сепсис ? вирусная этиология: ? вирус гепатита А, В, С, D и др. ? ЦМВ ? ВПГ ? ВЭБ ? ветряной оспы ? коксаки ? ECHO ? реовирус тип ? парвовирус тип В? ВИЧ ¦бактериальная этиология: ? сифилис ? туберкулез ? листериоз ? лептоспироз и др. ¦простейшие: ? амебиаз ? висцеральный лейшманиоз ? малярия ? токсоплазмоз и др. ¦грибы: ? кандиды ? аспергиллы и др. ¦гельминты: ?эхинококкоз ?токсокароз ?дифиллоботриоз ?описторхоз и др. 2. Гепатит, обусловленный токсическими факторами: Парентеральное питание Сепсис и эндотоксемия Лекарства и др. 3. Метаболические болезни с синдромом гепатита: Клиническая манифестация вследствие гепатобилиарной дисфункции из-за болезней обмена может быть очень разнообразной. Однако существует симптомокомплекс, при котором необходимо обследование для исключения метаболических заболеваний. Состояния, при которых необходимо обследование для исключения метаболических заболеваний: ? Желтуха, гепатомегалия (?спленомегалия), фульминантная печеночная недостаточность ? Гипогликемия, органический ацидоз, лактат ацидоз, гипераммониемия, кровоточивость (коагулопатия) ? Рецидивирующая рвота, плохая прибавка в весе, малый рост, дисморфизм ? Задержка психомоторного развития, гипотония, прогрессирующая нейромышечная дезориентация, судороги ? Сердечная дисфункция/недостаточность, необычный запах биологических жидкостей и секретов, катаракта Спектр патологических нарушений при такого рода метаболических нарушениях включает: 1) повреждение гепатоцита с соответствующим нарушением метаболической функции, часто приводящие к развитию цирроза и/или опухоли 2) накопление липидов, гликогена или др. продуктов с гепатомегалией и определенными осложнениями нарушенного метаболизма: (снижение глюкозы и т.д.) 3) отсутствие структурных изменений, в то время как клиническая симптоматика напоминает инфекцию, интоксикацию, гематологические и иммунологические заболевания Нарушения метаболизма с манифестацией поражения печени могут быть связаны с различными звеньями нарушения обмена: ? Нарушение углеводного метаболизма Галактоземия Фруктоземия Болезни накопления гликогена (болезнь Гирке, болезнь Помпе, болезнь Кори и др.). Мукоплисахаридозы (болезнь Гурлер, болезнь Хантер и др.) ? Нарушение метаболизма аминокислот и протеина Нарушения метаболизма тирозина Врожденные дефекты энзимов цикла мочевины ? Нарушения липидного метаболизма Болезнь Вольмана Болезнь накопления эфиров холестерина болезнь Гоше болезнь Нимана –Пика и др. ? Нарушение метаболизма желчных кислот Дефицит изомеразы Дефицит редуктазы Синдром Целлвегера ? Нарушения метаболизма металлов Болезнь Коновалова-Вильсона, обычно диагностируется после 5 лет (диагностируется в Белоруссии) Печеночное накопление меди Индийский детский цирроз Перинатальный гемохроматоз ? Нарушение метаболизма билирубина Синдром Криглера-Наяра 1 и 2 типа (недостаточность фермента УДФГТ) встречается у новорожденных. Синдром Жильбера (встречается в подростковом и молодом возрасте) Синдром Дубина - Джонсона - увеличение конъюгированного билирубина Синдром Ротора - увеличение конъюгированного билирубина ? Прочие: Недостаточность ?1-антитрипсина – заболевание, которое связано с мутациями в гене, детерминирующем синтез ?1-антитрипсина, который ингибирует трипсин и другие протеазы. Его недостаточность приводит к повышению активности этих ферментов, в особенности эластазы нейтрофилов. Главной мишенью ферментов служат легкие с развитием эмфиземы и печень с различными вариантами патологии. Возможно как быстрое прогрессирование заболевания с развитием печеночной недостаточности, так и обратное развитие болезни с выздоровлением. Недостаточность ?1-антитрипсина может сочетаться с различными аутоиммунными заболеваниями. В диагностике используют определение содержания ?1-антитрипсина и его генотипа в сыворотке крови. Муковисцидоз – характеризуется патологией печени, поджелудочной железы, почек, диареей, респираторной рецидивирующей патологией. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген, ответственный за развитие заболевания, кодирует трансмембранный белок, регулирующий ионную проводимость. В итоге образуются секреты экзокринных желез с повышенной вязкостью и нарушенным содержанием натрия, хлоридов и кальция. Желтуха развивается в периоде новорожденности, сочетается с мекониевой кишечной непроходимостью. Поражение печени выявляется у 20% больных, прогрессирует от стеатоза до билиарного цирроза. В диагностике используется потовая Cl-проба, а также методы генодиагностики. Эритропоэтические протопорфирии – группа заболеваний, обусловленных дефектом в синтезе гема, при которых накапливаются порфирины., что способствует поражению печени, развитию неврологических и кожных проявлений. 4. Хромосомные Трисомия 18 (синдром Эдвардса) Синдром Дауна Синдром Донахью 5. Неизвестной этиологии Идиопатический гепатит Врожденный фиброз печени различной этиологии 6. Прочие Гистиоцитоз Шок и гипоперфузия При системных заболеваниях При миелопролиферативных заболеваниях и др. Учитывая многообразие поражений печени у новорожденных, сформулированы схемы обследования для выявления различных вариантов патологии и возможно наиболее ранней ее коррекции. Алгоритм обследования новорожденных: Первичное обследование (1-ый этап обследования) - подтвердить холестаз, определить тяжесть поражения печени и выявить заболевания, поддающиеся лечению: 1. Анамнез, объективный осмотр (включая детали семейного анамнеза, беременности, раннего неонатального периода, присутствие внепеченочных аномалий, внепеченочных заболеваний, окраска стула) 2. Гемограмма, включая тромбоциты 3. Исследование сыворотки крови: общий билирубин и его фракции, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, протеинограмма, тимоловая проба 4. Протромбин 5. Исследование маркеров ГВ (HBsAg, HBeAg, анти-HBcIgM,) и ГС (анти-ВГС) 6. УЗИ органов брюшной полости По показаниям: 7. При врожденном ГС подтверждением вирусной репликации является только идентификация РНК ВГС 8. Серологическое исследование матери и новоржденного для исключения TORCH - инфекций (токсоплазмоз, краснуха, ВПГ, ЦМВ), а также др. инфекций (ECHO, коксаки, реовирус тип 3, парвовирус тип В19, ВИЧ, сифилис, листериоз, туберкулез и др.) по показаниям 9. Идентификация вирусной или бактериальной НК (нуклеиновой кислоты) при подозрении врожденных инфекций 10. Глюкоза, мочевина сыворотки крови 11. Сывороточные электролиты 12. КОС - исключить ацидоз 13. Факторы свертывания 14. Бактериологическое исследование крови, мочи и др. биологических сред Первый этап обследования позволяет, как правило, отдифференцировать основные типы желтухи:
При диагностике гемолитической желтухи пациент консультируется гематологом и продолжает лечиться в гематологическом стационаре. Ведение конъюгационных желтух у детей осуществляется педиатрами и неонатологами. 2-ой этап обследования После исключения конъюгационной и гемолитической желтухи, а также тяжелой генерализованной инфекции проводится 2-ой этап обследования для уточнения причины холестаза (внутрипеченочный или внепеченочный) и изучения возможностей лечения. 2-ой этап обследования включает программу обследования в медико-генетическом Центре для исключения метаболических заболеваний печени. Для углубленного обследования используется пункционная биопсия печени, а также по показаниям чрезкожная и эндоскопическая холангиография в специализированном хирургическом Центре для исключения внепеченочной и внутрипеченочной билиарной патологии. Неонатальный холестаз дифференцируется далее:
Дополнительное обследование (ко 2-му этапу) для установления специфического диагноза (метаболические заболевания) и исключения подпеченочной жедтухи включает: ? ?1-антитрипсин (содержание и генотип) ? потовая Cl-проба ? метаболический скрининг ? ТТГ, ТСывороточное железо, ферритин и трансферрин ? исследование сыворотки крови и мочи на желчные кислоты и их предшественники ? эритроцитарная галактоза-1-фосфат уридил трансфераза ? медь, церулоплазмин в сыворотке крови, медь в суточной моче ? R-исследование длинных костей и черепа для врожденных инфекций, груди - для заболеваний легких и сердца, а также УЗИ сердца ? Исследование активностей лизосомных ферментов в лейкоцитах крови, кожных фибробластах и поиск клеток «накопления» в пунктате костного мозга при подозрении на болезни накопления
Включение в обследование неонатальной патологии печени всего комплекса обследования для выявления причины заболевания является абсолютно необходимым, поскольку в настоящее время существует достаточно обширный перечень заболеваний, при которых возможна эффективная терапия. Курабельные причины неонатального холестаза: Врожденный инфекционный гепатит: ВПГ, токсоплазмоз, сифилис, туберкулез, листериоз и др. Метаболические болезни: галактоземия, непереносимость фруктозы, болезньнь Гоше, Гипотиреоз, гипопитуитризм, муковисцидоз, Лекарства, токсины, включая бактериальные. Анатомические аномалии, подлежащие хирургической коррекции.
