<<
>>

ІgА-гломерулонефрит

ІgА-гломерулонефрит, известный в настоящее время больше как ІgА- нефропатия или болезнь Берже, это идиопатический мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит, характеризующийся депозитами, состоящими преимущественно из ІgА в мезангиальной области клубочков, а

клинически — гематурическим синдромом с приступами макрогематурии, чаще в сочетании с умеренной протеинурией.


В 1967 г. J. Berger et al. первыми у больных с рецидивирующей гематурией в биоптатах почек описали отложение в мезангии клубочков иммуноглобулинов А и G. Уже на следующий год J. Berger и N. Hinglais (1968) опубликовали более подробные данные о заболевании, характеризовавшемся преимущественным отложением igA и фибриногена в мезангии и клинически проявлявшееся доброкачественной рецидивирующей гематурией.

Наряду с термином «IgA-нефропатия», это заболевание в литературе обозначается такими синонимами как болезнь Берже, идиопатическая возвратная макрогематурия, очаговый пролиферативный гломерулонефрит, доброкачественная рецидивирующая гематурия, идиопатический IgA- нефрит.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. IgA-нефропатия — это довольно распространенная патология, которая в Европе, Азии и Австралии составляет 20— 40% всех случаев первичного повреждения гломерул. Наиболее часто заболевание встречается в Японии, вследствие, вероятно, широкого использования скринирующих программ для выявления патологии почек среди школьников. Реже IgA-нефропатия встречается в США и Канаде, и очень редко в Центральной Африке.

Наиболее полные данные об эпидемиологии lgA-нефропатии почти за 20-летний период наблюдения в штате Кентукки (США) приведены недавно. Согласно этим данным, если распространенность IgA-нефропатии в 1974—1979 гг. составляла 5,4 случая на 1 млн населения, то в 1990—1994 гг. она возросла до 12,4 случаев на 1 млн населения.

В детском возрасте IgA-нефропатия является одной из наиболее распространенных форм первичных гломерулопатий и самой частой причиной гематурии.
В частности, эта патология, по данным литературы, наблюдается у 12% детей, подвергнутых нефробиопсии и в 14—26% является причиной всех случаев рецидивирующей гематурии. По некоторым результатам исследований, болезнь Берже обнаруживается у 44,4% детей с гематурической формой ГН.

IgA-нефропатия может возникать в любом возрасте, но наиболее часто у детей болезнь Берже диагностируется в возрасте от 3 до 16 лет. Мальчики болеют в 2—3 раза чаще, чем девочки. Соотношение мальчиков к девочкам при этой патологии составляет от 1,1:1 до 2,7:1 и выше.

На протяжении ряда лет течение IgA-нефропатии рассматривалось как доброкачественное, и лишь длительный катамнез позволил сделать вывод о том, что она является нередкой причиной хронической почечной недостаточности (ХПН) как у взрослых, так и у детей. Имеющиеся в литературе данные указывают, что IgA-нефропатия в 7—30% случаев является причиной терминальной стадии ХПН. Распространенность развития терминальной стадии ХПН вследствие lgA-нефропатии составляет 5,5 случаев на 1 млн населения (8,4 среди мужчин и 2,7 среди женщин соответственно). Только в США в 1991 году на лечение больных IgA- нефропатией с помощью гемодиализа и трансплантации почек было затрачено более 8 млрд долларов.

ЭТИОЛОГИЯ. До сегодняшнего дня вопросы, связанные с этиологией IgA-нефропатии, являются предметом дискуссий. IgA-нефропатия может быть самостоятельным заболеванием или синдромом. Следовательно, по происхождению выделяют первичную (идиопатическую) IgA-нефропатию и вторичную. Вторичная IgA-нефропатия рассматривается как синдром при различных заболеваниях: геморрагическом васкулите, системной красной волчанке, анкилозирующем спондилите, герпетиформном дерматите, псориазе, целиакии, ВИЧ-инфекции и др.

Некоторыми авторами поднимается вопрос о неправомерности раздельной идентификации IgA-ГН и капилляротоксического нефрита, возникающего при геморрагическом васкулите, учитывая общность клинико-иммуноморфологических характеристик этих заболеваний.

Этиологию заболевания связывают с вирусной или бактериальной инфекцией верхних дыхательных путей, а также с HBV-инфекцией.
Этиологическими факторами могут являться вирус гриппа, вирус Эпштейна— Барра, HBV, стрептококки группы А, стафилококки. Установлена связь IgA-нефропатии с вирусом парагриппа, поскольку у больных с данной патологией обнаружен антиген вируса парагриппа в почечных биоптатах и антитела к нему в крови. Недавно опубликованы данные о выявлении антигена цитомегаловируса в мезангиальных клетках почек больных IgA-нефропатией.

Давно было замечено, что у больных IgA-нефропатией чаще обычного из зева выделяется Haemophilus parainfluenzae (HPI), но только недавно в составе гломерулярных депозитов были идентифицированы антигены наружной мембраны HPI, а в сыворотке крови выявлены повышенные уровни антител против указанных антигенов. Это открывает новые перспективы исследования причин возникновения IgA-нефропатии.

В составе циркулирующих IgA-содержащих иммунных комплексов были обнаружены овальбумин, бычий сывороточный альбумин, фибронектин и другие антигены (табл. 94).

Таблица

Антигены и специфические антитела, выявляемые при IgA-нефропатии



Антигены и специфические антитела, выявляемые при IgA-нефропатии



ПАТОГЕНЕЗ. В настоящее время патогенез 1gA-нефропатии нельзя считать окончательно установленным, но благодаря многочисленным работам, посвященным 1gA-нефропатии у детей и взрослых, имеется новая информация, касающаяся патогенеза заболевания.

Прежде всего, следует обратить внимание, что у больных 1gA-гломерулонефритом выявляется повышенная иммунная реакция на антигенную стимуляцию, которая имеет генетическую детерминированность, обусловливающую склонность к возникновению заболевания. При болезни Берже выявлена повышенная частота встречаемости антигенов HLA В35 и DR4. Ассоциация антигенов гистосовместимости DR4 и обнаружена у 15% больных с 1gA-нефропатией и лишь в 3,3% случаев в контрольной группе.
Кроме того, в результате ДНК-типирования у больных с данной патологией была выявлена частая ассоциация с генами HLA DQW4,DQW8, DQW9.

В настоящее время в патогенезе 1gA-нефропатии выделяют несколько концепций развития данной патологии. В соответствии с одной из них болезнь Берже рассматривают как иммунокомплексное заболевание. В настоящее время этот механизм является наиболее признанным. Правомерность данной гипотезы подтверждается гранулярным типом отложений 1gA-содержащих иммунных комплексов, выявлением ЦИК, содержащих 1gA В качестве пускового механизма рассматриваются реакции на различные экзогенные (пищевые, вирусные, бактериальные) и эндогенные (почечные структуры или 1gA которые приобрели антигенные свойства) антигены. Мезангиальные депозиты могут возникать за счет отложений сформированных ранее циркулирующих ИК или после реакции 1gA-антител с антигенами, которые ранее были «имплантированы» в мезангиум. Локальное повреждение вызывается, вероятно, активированным через альтернативный путь и связанным СЗ, а также различными медиаторами, образованными мезангиальными клетками.

Следует отметить, что многочисленными исследованиями в настоящее время при 1gA-нефропатии выяснены определенные характеристики 1gA, циркулирующего в крови и находящегося в почках. В почечных депозитах обнаружен изотип 1gA и полимерная форма 1gA тогда как субкласс 1gA2 и секреторный компонент не были выявлены. Обращает внимание, что в 1gA выделенном из почек, повышено отношение лямбда/каппа легких цепей по сравнению с сывороточными 1gA и он имеет более отрицательный заряд, т.е. обладает более анионными свойствами и повышенной способностью к отложению в гломерулах.

В сыворотке крови больных 1gA-нефропатией увеличена концентрация 1gA преимущественно изотипа 1gA с превалированием легких цепей лямбда класса и катионных свойств, обусловленных потерей сиаловых кислот. При этом уровень секреторного 1gA был в пределах нормы. Содержание и соотношение 1gA и 1gA2 в слюне не повышено и не изменено.
Известно, что в норме 80% сывороточного 1gA представлено его мономерной фракцией. При болезни Берже одни авторы обнаружили увеличение полимерной фракции циркулирующего 1gA однако другие исследователи такой закономерности не выявили. Однако гематурия сопровождала только случаи заболевания с повышением полимерной фракции 1gA

Таким образом, можно полагать, что полимерные и анионные макромолекулы IgA, обладающие более отрицательным зарядом, имеют большую способность к депонированию в гломерулах. Более того, при исследовании зарядно-селективной функции гломерулярного барьера у детей и взрослых с болезнью Берже установлено значительное уменьшение или исчезновение анионных участков на lamina rara externa гломерулярной базальной мембраны.

Помимо увеличения концентрации IgA в крови и различных секретах, у больных IgA-нефропатией обнаруживается повышенное содержание IgA-содержащих иммунных комплексов. Эти комплексы могут быть полимерными ]gA, агрегатами IgA-IgG или истинными комплексами антиген—антитело. В составе ЦИК преобладает субкласс IgAl. Считают, что отложение IgAl в мезангии связано с нарушением процесса О-гликозилирования в шарнирной области в результате дефекта процессов посттрансляции. При этом установлено, что у больных наблюдается снижение активности ряда механизмов, которые обеспечивают элиминацию ИК. В частности, наблюдается снижение активности моноцитарно-макрофагальной системы и специфическая редукция клиренса полимерного и аггрегированного IgA. Это подтверждают результаты исследований, которые у больных IgA-нефропатией выявили уменьшение экспрессии СЗЬ-рецепторов (CR1) в гломерулах. Эти результаты могут свидетельствовать о том, что при данном заболевании нарушено удаление комплексов антиген—антитело, поскольку на ИК связан СЗЬ, то рецептор CR1 участвует в удалении ИК, способствуя их переносу эритроцитами в печень или фагоцитированию макрофагами.

Однако в настоящее время не доказано, что ЦИК обладают патогенным потенциалом или представляют собой комплексы антиген—антитело, но при этом показано, что они могут содержать другие классы иммуноглобулинов (G, М) или компоненты (фибронектин и др.).
Так, у 18% больных в гломерулярных депозитах выявлены IgM и Clq, а в 2/3 случаев IgA-нефропатии в депозитах наряду с IgA обнаруживаются IgG, a IgG-содержащие иммунные комплексы выявляются в 64% случаев заболевания. На этом основании предполагают, что болезнь Берже является IgG-опосредованным заболеванием.

Согласно второй гипотезы, которая является как бы продолжением первой, иммунокомплексное повреждение почек при IgA-нефропатии возникает в связи с нарушением целостности слизистых оболочек и избыточной продукции IgA в ответ на пищевые и бактериальные антигены с последующим их отложением в почках. При болезни Берже в патогенезе заболевания основную роль играет антигенная стимуляция пищевым белком глютеном. При этом глиадиновая фракция данного белка, очевидно, связывается с монозилглюкопротеином кишечника и способствует выработке антител и формированию IgA-содержащих иммунных комплексов с последующей их фиксацией в почках, в кровеносных сосудах кожи и мышц. Однако известно, что отложившийся в клубочках IgA по своей природе не является только IgA слизистых оболочек.

В соответствии с аутоиммунной гипотезой развития IgA-нефропатии при данном заболевании образуются антитела против эндогенных антигенов, являющихся нормальными компонентами клубочка (например ламинин). Инфекционные агенты также способны индуцировать аутоиммунные реакции путем поликлональной активации В-клеток или образования антител, перекрестно-реагирующих с нормальными антигенными детерминантами почек, вызывая клиническую IgА-нефропатию.

Одним из возможных механизмов возникновения болезни Берже может быть нарушение регуляции в системе синтеза IgА Многочисленные исследования, продемонстрировавшие при данном заболевании значительное, возможно неконтролируемое, увеличение продукции IgА (за счет субкласса А1) в костном мозгу и слизистых оболочках, дают основание предполагать первичную «поломку» в этой системе. В частности, одним из регуляторов уровня сывороточного IgА являются Fc альфа-рецепторы, поверхностная и цитоплазматическая экспрессия которых на моноцитах и нейтрофилах у больных значительно снижена. При этом была выявлена отрицательная коррелятивная связь между экспрессией Fc альфа-рецепторов на клетках крови и уровнем сывороточного IgА Кроме того, усиленная продукция IgА у больных имеет генетическую основу. Можно полагать, что IgА из-за своего количественного переизбытка и/или из-за изменения своих физико-химических свойств откладывается в клубочках, приводя к клинико-морфологическим изменениям, характерным для болезни Берже.

Анализ результатов многочисленных исследований позволяет предположить, что патогенезе IgА-гломерулонефрита важную роль играют цитокины, которые являются важным элементом иммунного ответа. При их исследовании у больных IgА-нефропатией оказалось, что у них увеличена продукция интерлейкина-2 (1L-2) и повышена экспрессия рецепторов к IL-2 и 1L-4, а также повышен синтез гамма-интерферона. Но добавление 1L-2 к культуре мононуклеаров больных IgА-нефропатией не повышает синтез субклассов IgА Кроме того, у 40% больных в моче обнаруживается IL-6 и его экскреция повышена, но в сыворотке крови больных IL-б не определяется. Известно, что IL-б способен увеличивать мезангиальную пролиферацию и продукцию IgA В-лимфоцитами.

При IgA-нефропатии в моче обнаружены 1L-1-(betа) и фактор некроза опухоли (ТNF-а1рhа) (у 82,8% и 90% больных соответственно), и их концентрация более высокая, чем у здоровых людей. Концентрация IL-1-(bеtа) в моче коррелирует с тяжестью гломерулярных и тубулоинтерстициальных нарушений, а также степенью протеинурии. Уровень ТNF-а1рhа в моче был более высоким у больных с мезангиальным склерозом и его концентрация имела отрицательную корреляционную связь с клиренсом эндогенного креатинина.

Лимфоциты периферической крови больных IgA-нефропатией при культивировании с Ф ГА обладают повышенной способностью к продукции таких цитокинов, как IL-10, IL-2 и гамма-интерферона, но не IL-6 и фактора некроза опухоли (ТNF-а1рhа), тогда как при стимулировании ЛПС повышена продукция только ГЬ-10 по сравнению с контролем. Повышенная способность к продукции цитокинов при стимуляции лимфоцитов подтверждает наличие повреждения в системе взаимоотношений моноциты—Т-клетки у больных. Увеличение продукции IL-10 может сказываться, в конечном счете, на повышении количества IgА- синтезирующих лимфоцитов в костном мозге. Возможно, что высокий уровень эндогенного IL-10 нарушает регуляцию эффекторных функций моноцитов (или, возможно, АПФ) и, следовательно, синтез IgА. слизистыми оболочками. Это предположение основано на том, что добавление IL-10 в культуру мононуклеаров периферической крови больных IgА- нефропатией значительно снижает синтез и IgА2 по сравнению с культурой клеток здоровых людей. В аналогичном опыте с добавлением трансформирующего фактора роста-бета (ТGF-betа) наблюдается угнетение синтеза всех субклассов IgA как больных, так и здоровых. Однако когда в культуру клеток одновременно добавляют IL-10 и ТGF-betа, то у больных и здоровых людей преобладал синтез IgМ, но с более низким синтезом IgМ, IgG, 1gА1 и IgA2 культурой мононуклеаров, выделенных от больных IgA-нефропатией.

На основании полученных результатов полагают, что в периферической крови у больных IgA-нефропатией содержатся более зрелые и дифференцированные В-лимфоциты. При этом отсутствует дисрегуляция синтеза и IgA1, что, по мнению исследователей, не подтверждает гипотезу о первичной гиперпродукции IgA у больных IgА-нефропатией.

В моче больных IgA-нефропатией наблюдается высокий уровень моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1), содержание которого значимо коррелирует с активностью заболевания, т.е. с количеством мочевых цилиндров и протеинурией. При гистохимическом исследовании биоптатов почек оказалось, что МСР-1 выявляется в эндотелиальных клетках сосудов, эпителиальных клетках канальцев и мононуклеарных клетках интерстициальных инфильтратов. С другой стороны, наблюдается повышение в моче уровня ГЬ-8, но только при остром течении заболевания, и его уровень коррелировал с гломерулярной эндокапиллярной пролиферацией и степенью гематурии. Распределялся 1L-8, главным образом, в гломерулах. Это свидетельствует, чтохемокины (МСР-1, 1L-8), экспрессируемые в почках, вовлекаются в патогенез 1gA-нефропатии в разные фазы развития заболевания.

К группе хемокинов, как известно, относится 1L-8, который ответственен за обусловленную хемотаксисом миграцию и активацию нейтрофилов и других типов клеток (моноцитов, лимфоцитов и др.). Имеются данные, что моноциты периферической крови больных IgA-нефропатией при культивировании спонтанно или при стимуляции ЛПС секретируют 1L-8 и ТNF-а1рhа в значительно большем количестве, чем моноциты здоровых людей. Это может иметь важное патогенетическое значение при развитии заболевания.

Установлено, что мононуклеары периферической крови больных нефропатией при культивировании выделяют 1L-1-бета и ТNF-а1рfа в значительном количестве. Добавление супернатанта, содержащего Тибета и ТNF-а1рhа, в культуру мезангиальных клеток значительно увеличивает экспрессию молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1/CD54).

ICAM-1 является сильно гликолизированным протеином с 5 иммуноглобулиноподобньми доменами, насчитывающим 510 аминокислотных остатков и локализованным в хромосоме 19. Имеет форму бумеранга размером 18,7 • (2—3) нм с ориентацией доменов вдоль оси молекулы. 1САМ-1 ассоциирован с цитоскелетом и с рецептором для 1L-2. В функциональном плане 1САМ-1 обеспечивает межклеточную адгезию и адгезию к матриксу, костимуляцию при миграции лейкоцитов, презентации антигена (для Т- и В-клеток) и пролиферации, реакции киллинга (цитолиза), опосредованного лимфоцитами, моноцитами/макрофагами, нейтрофилами, а также апоптоз самих лимфоцитов.

Подробные результаты исследования экспрессии 1САМ-1 в биоптатах почек больных 1gА-нефропатией представлены недавно. У больных без клеточных инфильтратов в интерстиции или с незначительным их содержанием экспрессия 1САМ-1 выявлена только в эндотелии сосудов, что соответствует распределению этих молекул в нормальной почке. У больных с большей клеточной инфильтрацией интерстиция 1САМ-1 выявлялась в эпителии проксимальных канальцев. Причем, чем значимей экспрессия 1САМ-1, тем больше выражена клеточная инфильтрация. Образцы с наличием тубулярных 1САМ-1 ассоциируются с количеством лейкоцитов (СD45), макрофагов (СD 14) и лимфоцитов (СD3) в интерстициальных клеточных инфильтратах.

Важными факторами развития и прогрессирования 1gА-нефропатии в последнее время считают такие цитокины, как тромброцитарный фактор роста (РDGF), инсулино-подобный фактор роста-] (IGF-1) и трансформирующий фактор роста (ТGF-betа). ТGF-betа выявляется в биоптатах почек больных 1gА-нефропатией только при наличии простой мезангиальной пролиферации и экспрессируется на полулуниях гломерул. В интерстиции TGF-beta выявляется на лейкоцитах инфильтратов, канальцах и мелких сосудах.

Следует также обратить внимание, что в последнее время появились высказывания о том, что в основе болезни Берже лежат патогенетические механизмы, однотипные с таковыми при гломерулонефрите, возникающем при болезни Шенлейна—Геноха; только в одном случае они приводят к системности клинических проявлений, а в другом — к изолированному поражению почек. При обоих заболеваниях поражение гломерул проявляется «мезангиопатией» с диффузным отложением в мезангиуме депозитов, содержащих преимущественно 1gА а также мезангиальной гиперцеллюлярностью и образованием полулуний. Кроме того, ассоциация 1gА-нефропатии с другими заболеваниями позволяет рассматривать ее как синдром.

Весьма новым и перспективным направлением изучения механизмов развития 1gА-нефропатии является исследование феномена апоптоза. Как известно, апоптоз — это форма гибели клетки, проявляющаяся в уменьшении ее размера, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении наружной и цитоплазматических мембран без выходы содержимого клетки в окружающую среду. Недавно с помощью цитофлюориметрических методов у больных 1gА-нефропатией с тяжелыми повреждениями гломерул выявили апоптотические клетки в гломерулах. При этом у больных с наличием апоптотических клеток наблюдается более высокий уровень экскреции белка с мочой и несколько сниженный клиренс эндогенного креатинина по сравнению с больными, у которых эти клетки отсутствовали. Однако уровнь креатинина и мочевины в сыворотке крови в сравниваемых группах не различается. Важно, что после лечения у больных с наличием апоптотических клеток уровень экскреции белка был значительно меньше, чем у больных без указанных клеток. На этом основании предполагают, что апоптоз может индуцировать уменьшение избыточной пролиферации мезангиальных клеток и/или инфильтрирующих клеток и восстанавливать структуру почечной ткани, уменьшая протеинурию и улучшая функцию почек.

МОРФОЛОГИЯ. Морфологические изменения при IgA-нефропатии могут быть классифицированы как мезангио-пролиферативные, мембранозно-пролиферативные, мембранозные, фокально-сегментарный гломерулосклероз, экстракапиллярные с полулуниями, также с тубулоинтерстициальными изменениями.

При оптической микроскопии IgA-нефропатия характеризуется преимущественно мезангио-пролиферативными изменениями в клубочках, но с обязательным обнаружением при иммунофлюоресцентном исследовании нефробиоптата отложений в мезангии и по базальным мембранам клубочка, чаще в сочетании с СЗ компонентом комплемента. Наблюдается увеличение мезангия вследствие пролиферации мезангиальных клеток и/или увеличения мезангиального матрикса.

Полагают, что активация и пролиферация мезангиальных клеток связана с экспрессией тяжелых цепей немышечного типа миозина (SMemb) и альфа-актина гладких мышц. Характерно очаговое и сегментарное утолщение мезангия. Зоны фибриноидного некроза или тромбоза капилляров обнаруживаются, но вне связи с выраженностью гематурии. Более поздние изменения характеризуются появлением спаек между петлями и петель с капсулой. Повторные биопсии выявляют эволюцию пролиферативных изменений в гиалиноз, наблюдается очаговый и диффузный склероз, интерстиция коры и мозгового вещества.

Необходимо отметить, что формированию полулуний и склерозу предшествует повреждение эпителиальных клеток гломерул. Было показано, что уменьшение экспрессии СЗЬ-рецепторов в гломерулах, которые являются индикатором повреждения гломерулярных эпителиальных клеток, возникают раньше, чем склеротические изменения. При этом у больных IgA-нефропатией с наибольшим уменьшением СЗb-рецепторов наблюдается значительная (нефротическая) протеинурия.

Следствием интенсивной пролиферации эпителиальных клеток гломерул является появление полулуний, которые особенно выражены при значительной гематурии и формировании почечной недостаточности. Причем большое количество полулуний значительно увеличивает риск прогрессирования почечной недостаточности.

Довольно часто у больных с IgA-нефропатией обнаруживаются дистрофические и атрофические изменения канальцевого эпителия. В просвете канальцев выявляются эритроциты, эритроцитарные цилиндры, встречается различной степени дистрофия эпителия.

В интерстиции обнаруживаются небольшой отек и лимфоидно-клеточные инфильтраты. В сосудах, даже при отсутствии гипертензии, возникают явления плазматического пропитывания с утолщением стенки, однако реже, чем при гипертензии. При прогрессировании заболевания видны выраженная канальцевая атрофия и интерстициальный фиброз, а также пролиферация интимы артерий.

Встречаются также другие типы морфологических изменений в клубочках, а именно: незначительные изменения, мезангиокапиллярный ГН и различные типы ГН с фибропластической трансформацией.

С помощью электронной микроскопии трудно определить общие ультраструктурные черты, характерные для IgА-нефропатии, в связи с чередованием нормальных и патологических зон в клубочке. Наиболее характерны изменения в мезангиальной зоне. В мезангиуме наблюдается пролиферация мезангиальных клеток, увеличение их числа с обильной цитоплазмой, а также часто увеличивается мезангиальный матрикс.

Кроме того, при электронной микроскопии в мезангиуме и парамезангиальной области (в углу между капиллярными петлями и мезангиумом) выявляются электронно-плотные депозиты. Некоторые депозиты могут вдаваться внутрь в субэндотелиальную область базальной мембраны гломерул. Но при этом не выявляются субэпителиальные и интрамембранозные депозиты.

У 1/3 больных 1gА-нефропатией выявляется патология базальных мембран гломерул, в частности наблюдается их фокальное истончение, расщепление и расслоение.

Использование иммунофлюоресценции позволило в биоптатах почек больных 1gА-нефропатией выявить отложение в мезангиуме всех гломерул. Отложения имеют вид гранул или валика. Примерно у 10% больных они обнаруживаются по ходу капиллярной стенки на периферии. Они гранулярно распределяются вокруг стенки капилляров периферических сосудистых петель.

В составе мезангиальных депозитов встречаются как 1gА1, так и IgA2. Тем не менее, большинство исследователей выявляли в почечной ткани отложения преимущественно IgА1. При этом отсутствует содержание секреторного компонента. Интенсивность отложения лямбда легких цепей часто превышает отложение каппа цепей.

Кроме IgA в составе мезангиальных депозитов можно обнаружить иммуноглобулины других классов IgG или IgМ (иногда оба), которые выявляются у 3/4 больных IgA-нефропатией, но с меньшей интенсивностью.

Как правило, одновременно в депозитах обнаруживается СЗ, а также довольно часто выявляются другие компоненты альтернативного пути активации системы комплемента, включая пропердин, фактор Н (бета-1 Н), мембраноатакующий комплекс (МАК) С5b-9. Примерно у трети больных IgA-нефропатией обнаруживается С4. Очень редко в биоптатах почек выявляется С1q, как правило в сочетании с отложениями IgG, что является характерным для IgA-нефропатии, обусловленной системной красной волчанкой.

КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. Ведущим синдромом при болезни Берже является гематурический, который характеризуется приступами макрогематурии, сменяющейся периодами микрогематурии, чаще сочетающейся с небольшой или умеренной протеинурией.

Существуют разноречивые данные о факторах, провоцирующих развитие IgA-нефропатии, характере ее течения от начального периода до конечной стадии.

Первые проявления IgA-нефропатии начинаются по-разному. В настоящее время в дебюте различают 3 варианта клинических проявлений. Первый вариант характеризуется рецидивирующей макрогематурией, которая нередко провоцируется респираторными инфекционными заболеваниями, может сопровождаться лихорадкой и болями в суставах. Между предшествующей инфекцией и рецидивом макрогематурии обычно проходит 1—2 дня, в отличие от острого постстрептококкового гломерулонефрита, когда макроскопическая гематурия возникает спустя 10— 14 дней. Между приступами макрогематурии интервалы могут варьироваться от нескольких недель до нескольких лет. В интервалах между эпизодами макрогематурии патологические изменения в анализах мочи могут или отсутствовать или быть представлены микрогематурией и/или протеинурией (менее 1 г/сут).

Второй вариант — это единственный эпизод макрогематурии с последующей персистенцией микрогематурии.

Третий вариант течения IgA-нефропатии проявляется асимптоматической микрогематурией в сочетании с протеинурией, редко достигающей нефротической (2,5 г/сут).

После начального периода, продолжающегося 3—4 недели, в дальнейшем 1gA-нефропатия может проявляться субклинически в виде изолированного мочевого синдрома, иногда с развитием полной ремиссии, а также может иметь персистируюшее или прогрессирующее течение. При персистирующем течении IgA-нефропатии с различной частотой наблюдаются 2 первых варианта его клинических проявлений, редко — третий вариант; длительно, в течение многих лет, сохраняются нормальные ренальные функции. Обычно клубочковая фильтрация в пределах нормы, но у 25% детей может наблюдаться снижение показателей. Кроме того, показатели клубочковой фильтрации могут транзиторно снижаться во время эпизодов выраженной макрогематурии. Прогрессирующее течение IgA-нефропатии наблюдается сравнительно редко, исход ХПН возможен быстро (в течение 2 лет) и медленно (через 5 и более лет от начала болезни).

Поданным Е.Л. Панченко и соавт. (1997), при IgA-нефропатии макрогематурия в дебюте заболевания обнаруживалась у 65,9% больных и у 29,5% детей — микрогематурия. Наличие изолированной протеинурии в дебюте заболевания было отмечено лишь у 4,5% больных. Гематурический синдром у больных сочетался с протеинурией, которая была у 75% детей небольшой и умеренной, у 25% — выраженной. Абактериальная лейкоцитурия в дебюте заболевания была выявлена у 31,8% детей.

Иногда течение IgA-нефропатии может сопровождаться выраженной протеинурией и развитием нефротического синдрома, а также возникновением гипертензии.

Следует отметить, что при тщательном анализе анамнеза у 34,1% больных в начале заболевания наряду с мочевым синдромом отмечены экстраренальные проявления в виде абдоминалгий, люмбалгий, повышения температуры тела без катаральных проявлений, носовые кровотечения. Для IgА-нефропатии характерна боль в поясничной области, отмечаемая у 40—50% больных. Боль в пояснице возникает на фоне макрогематурии или при усилении микрогематурии или протеинурии. Нередко наблюдаются лихорадка и дизурия.

Необходимо отметить, что более чем у 50% детей авторам удалось установить провоцирующий фактор в виде ОРВИ, гриппа, обострения хронического тонзиллита, кишечной инфекции.

По данным многих авторов, у 40—50% больных IgA-нефропатией обнаруживается повышенный уровень в сыворотке крови, в частности выявляется повышенная концентрация субкласса IgА1, который имеет превосходящее содержание лямбда легкие цепи. Показано, что уровень в крови не всегда коррелирует со степенью гематурии или с выраженностью гистологических изменений. Обнаружено также увеличение концентрации в слюнном и фарингиальном секретах, а также в секрете из носовых ходов. Уровень ЦИК IgA-нефропатии также повышен, причем повышен уровень IgA-содержащих иммунных комплексов.

ЛЕЧЕНИЕ. Отсутствие четких представлений об этиологии и патогенезе IgA-нефропатии определяет многообразие предлагаемых методов его лечения. Тем не менее, при выборе терапевтической программы следует учитывать ряд факторов, а именно: возраст больных (лучший эффект наблюдается у детей в отличие от взрослых); возможный этиологический фактор, устранение которого способствует ремиссии у ряда больных; наличие прогностически неблагоприятных клинических и морфологических признаков.

Долгое время считалось, что больным IgA-гломерулонефритом не требуется значительных ограничений в диете и физической активности. Однако в последнее время появились указания на эффективность аглютеновой диеты у больных IgА-нефропатией.

Пищевая сенсибилизация к белку злаковых культур — глютену вызывает не только местную иммунную реакцию на уровне лимфоузлов пейеровых бляшек кишечника, но и генерализованный иммунный ответ с последующим увеличением образования циркулирующих IgA-содержащих иммунных комплексов. В условиях постоянной глютеновой нагрузки значительно повышается уровень сывороточных IgA, превышающий их физиологический клиренс, что приводит к отложению циркулирующих IgA-содержащих иммунных комплексов в почках с развитием первичного IgA-гломерупонефрита.

Аглютеновая диета была разработана на основе диеты № 7, из рациона которой полностью исключались продукты, богатые глютеном: пшеничная и ржаная мука, крупы (манная, геркулесовая, пшенная), макаронные и кондитерские изделия. При приготовлении каш и выпечки использовалась только кукурузная, рисовая, гречневая крупа (мука). Для употребления были разрешены все овощи, фрукты, яйца, кефир, молоко. В питании детей широко использовались специально разработанные аглютеновые продукты: кексы, готовые завтраки (кукурузные, гречневые, рисовые палочки), различные сухие безглютеновые концентраты каш. Приводим примерное 2-дневное меню аглютеновой диеты (табл. 95).

Примерное 2-дневное меню аглютеновои диеты для детей в возрасте 11—14 лет, больных IgА-гаомерулонефритом

(Е. К. Кутафина, Е. Л. Панченко, 2000)

Примерное 2-дневное меню аглютеновои диеты для детей в возрасте 11—14 лет, больных IgА-гаомерулонефритом



Пища готовится без соли, однако при наличии гипонатриемии и признаков сольтеряющего синдрома дозированно назначается поваренная соль под контролем артериального давления. У детей с небольшой гематурией, не имеющих признаков нарушения ренальных функций, рацион расширяется за счет включения продуктов, богатых животным белком (мясо, рыба, творог не более 100 г/сут) (табл. 96).

Таблица

Примерный среднесуточный набор продуктов (в г) аглютеновой диеты для детей, больных IgA-гломерупонефритом

(Е.К. Кутафина, Е.Л. Панченко, 2000)

Примерный среднесуточный набор продуктов (в г) аглютеновой диеты для детей, больных IgA-гломерупонефритом



Применение специального лечебного питания при IgA-гломерулонефрите у большинства больных сопровождается положительной динамикой иммунологических показателей, которая проявляется уменьшением или нормализацией уровня в сыворотке крови и снижением титра антител к глютену до нормальных значений. Положительная динамика иммунологических показателей сочетается с уменьшением активности 1gA-гломерулонефрита.

В последние годы в литературе активно обсуждается вопрос о целесообразности применения при IgA-нефропатии омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и рыбьего жира.

При отчетливой клинике инфекций верхних дыхательных путей используют антибактериальные и противовирусные препараты. Показано, что профилактическое назначение антибиотиков и тонзиллэктомия уменьшают ассоциированную с инфекцией гематурию. Недавно описан случай успешного лечения ганцикловиром больной с IgA-нефропатией, у которой причиной заболевания была цитомегаловирусная инфекция.

Что касается патогенетической терапии, то долгое время считалось, что назначение иммуносупрессивнои терапии не решает проблему прогноза IgА-нефропатии, лечение рекомендовалось, в основном, симптоматическое. Однако публикации последних лет свидетельствуют о необходимости дифференцированного подхода к терапии больных с данной патологией. Существует новый взгляд на старую проблему лечения IgA- нефропатии.

В течение длительного времени применяемая терапия IgA-нефропатии была направлена на: 1) угнетение системного иммунного ответа; 2) повышение клиренса IgA-содержащих иммунных комплексов и 3) увеличение антиагрегантных и антикоагулянтных свойств крови.

Для подавления системного иммунного ответа при IgA-нефропатии используют кортикостероиды. Рекомендуется применять альтернирующий курс лечения преднизолоном: в течение 3 мес по 60 мг/кв. м поверхности тела в сутки, затем в течение 9 мес дозу препарата постепенно снижают до 30 мг/кв. м через день, затем между 12 и 24 мес дозу уменьшают до 15 мг/кв. м через день; на 3-м году — глюкокортикоидную терапию или прекращают, или у части пациентов продолжают еще 1—2 года в минимальных дозах. После окончания указанного лечения практически у всех больных исчезает гематурия, отмечается уменьшение протеинурии, нормализуются показатели клубочковой фильтрации.

При IgA-нефропатии показанием к назначению глюкокортикоидной терапии могут быть следующие особенности течения заболевания: протеинурия, превышающая 1 г/( 1,73 кв. м-сут); более чем минимально выраженный интерстициальный фиброз или атрофия канальцев, а также более чем минимально выраженный гломерулосклероз.

Во многих нефрологических центрах, назначая глкжокортикоиды для лечения IgA-нефропатии, используют пульс-терапию метилпреднизолоном (троекратно внутривенно по 0,5—1 г с последующим оральным применением преднизолона в течение нескольких месяцев). Указанное лечение часто приводит к клинико-лабораторному и морфологическому улучшению при хорошей лекарственной переносимости.

Ряд публикаций свидетельствуют об эффективности при болезни Берже комбинированной иммуносупрессивнои терапии, включающей преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин, персантин и некоторые другие препараты.

Повышение эффективности иммуносупрессивнои терапии IgA-нефропатии достигается их комбинированным применением с антиаггрегантами и антикоагулянтами. В частности, одна из схем лечения IgA- гломерулонефрита включает назначение преднизона, азатиоприна, гепарин-варфарина и дипиридамола, а другая — преднизолон, циклофосфамид, дипиридамол и варфарин.

Что касается антиаггрегантов и антикоагулянтов, то показано, что их назначение (салицилаты, дипиридамол и др.) при IgA-нефропатии уменьшает гематурию, но указанные препараты практически не влияют на функцию почек. Показана достаточно высокая эффективность урокиназы при этом заболевании, но неизвестны отдаленные результаты.

Согласно патогенеза заболевания, важным элементом терапии является применение средств, направленных на увеличение клиренса IgA- содержащих иммунных комплексов. В частности, лечение фенитоином (дифедан) сопровождается снижением концентрации в сыворотке крови IgA, и компонентов комплемента СЗ и С4, но при этом препарат не влияет на гистологические изменения в почках. Неизвестно также, фенитоин предупреждает прогрессирование IgA-нефропатии или только модифицирует IgA-содержащие иммунные комплексы, поскольку наблюдается некоторое повышение концентрации креатинина в сыворотке крови после введения препарата. Комплемеит-опосредованная солюбилизация IgA-содержаших иммунных комплексов повышается при назначении даназола, но длительная эффективность такого лечения неизвестна.

С этой же целью при быстропрогрессирующем течении IgA -нефропатии, сопровождающейся экстракапиллярным ГН с полулуниями, рекомендуется использовать плазмаферез, с помощью которого также удаляются циркулирующие иммунные комплексы.

Улучшение течения IgA-нефропатии отмечено при лечении введением иммуноглобулинов, что также обусловлено повышением клиренса IgA-содержащих иммунных комплексов. Показано, что 3-месячный курс внутривенного введения иммуноглобулинов (2 г/кг ежемесячно) с последующим 6-месячным внутримышечным введением иммуноглобулинов (16,5%-й раствор IgMIgG по 0,35 мл/кг каждые 15 дней) способен замедлить или остановить падение скорости клубочковой фильтрации, уменьшить протеинурию, гематурию и гистологический индекс активности (по биопсии почек) у пациентов с IgA-нефропатией.

Сходные результаты были получены при использовании внутривенного введения в дозе 0,4 г/кг (три дня в месяц в течение 3 месяцев) с последующим внутримышечным введением в дозе по 2,5 г 2 раза в месяц в течение 3 месяцев.

Снижение протеинурии и увеличение скорости клубочковой фильтрации отмечено при использовании ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) (каптоприла и др.) и антагонистов кальция у больных с IgА-нефропатией, как с артериальной гипертензией, так и без нее.

ПРОГНОЗ. При IgA-нефропатии прогноз также остается предметом дискуссий. Обычно течение болезни Берже — чаще хроническое рецидивирующее или персистирующее, и оно не является столь благоприятным, как считалось ранее.

При обследовании больных через 10—12 лет от начала заболевания снижение ренальных функций обнаружено у 65—70% детей. Развитие терминальной ХПН наблюдается у 7—8% детей с указанной патологией. Причем развитие терминальной ХПН при болезни Берже обнаруживается у 50% детей с нефротическим синдромом.

При IgA-нефропатии спонтанная клинико-лабораторная ремиссия наблюдается редко. У взрослых она составляет 4% и может наступить через 4 и более лет от начала заболевания, а через 7 лет спонтанная ремиссия была отмечена у 12% больных. Считается, что у детей спонтанные ремиссии могут наблюдаться чаще.

Маркерами благоприятного течения IgA-нефропатии могут служить ранний возраст к началу заболевания и наличие приступов макрогематурии, ассоциирующиеся с инфекцией.

У детей с болезнью Берже с неблагоприятным прогнозом ассоциируются следующие морфологические изменения: диффузная мезангиальная пролиферация, большой процент склерозированных клубочков, наличие полулуний или капсулярных спаек, умеренные или выраженные тубулоинтерстициальные изменения, субэпителиальные электронно-плотные депозиты и лизис гломерулярнои базальной мембраны, обнаруживающиеся при электронной микроскопии. Прогностически неблагоприятными морфологическими признаками являются гиалиноз гломерул, увеличение гломерулярного и тубулоинтерстициального экстрацеллюлярного матрикса, экспрессия тяжелых цепей немышечного типа миозина (SMemb) на мезангиальных клетках, а также высокий индекс склероза и мезангиальные отложения IgG, которые ассоциировались с развитием гипертензии.

Клиническими симптомами, свидетельствующими о плохом прогнозе IgA-нефропатии, являются артериальная гипертензия, протеинурия, превышающая 2 г/сут и достигающая уровня нефротического синдрома, нарушение функции почек уже в начале заболевания. Существует определенная взаимосвязь между течением болезни и ее морфологической картиной. Плохими прогностическими признаками является наличие пролиферативных и склеротических изменений в гломерулах, экстракапиллярных полулуний, интерстициального фиброза и склероза сосудов, а также распространение депозитов ^ в стенки периферических капилляров.

<< | >>
Источник: Майданник В.Г.. Педиатрия. 2003

Еще по теме ІgА-гломерулонефрит:

  1. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ
  2. Гломерулонефрит
  3. Острый и хронический гломерулонефрит
  4. Острый гломерулонефрит
  5. Хронический гломерулонефрит
  6. Хронический гломерулонефрит у беременных
  7. Гломерулонефриты (шифры ? 00-? 03)
  8. ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ
  9. Первичный гломерулонефрит
  10. Первичный гломерулонефрит
  11. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит
  12. ІgА-гломерулонефрит
  13. Острый гломерулонефрит.
  14. Хронический гломерулонефрит.
  15. Острый гломерулонефрит
  16. Хронический гломерулонефрит
  17. ПЕРВИЧНЫЕ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТЫ У ДЕТЕЙ
  18. Острый гломерулонефрит