Хронический миелолейкоз — опухоль кроветворной ткани, основной морфологический субстрат которой составляет дифференцирующиеся и зрелые гранулоциты. ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. В отличие от острого лейкоза хронический возникает из клеток — предшественников миелопоэза, сохраняющих способность дифференцироваться до зрелых форм. Опухолевый процесс проходит две стадии: развернутую — моноклоновую доброкачественную и терминальную — поликлоновую злокачественную. В развернутой стадии клеточным субстратом опухоли являются преимущественно гранулоциты, нейтрофилы. В терминальной стадии субстрат опухоли составляют бласты, как при остром миелобластном лейкозе. Таким образом, хронический миелолейкоз отличается от острого миелобластного не длительностью течения, а морфологическим субстратом опухоли. Это определяется анализом периферической крови, а также миелограммой. У детей встречается значительно реже, чем острый лимфобластный лейкоз, но среди хронических форм является наиболее частой формой лейкоза. Развитию хронического миелолейкоза способствует радиация. В зоне взрыва атомной бомбы в Хиросиме и Нагасаки установлен факт значительного увеличения заболеваний хроническим миелолейкозом. Кроме того, причиной заболевания могут быть химические мутагены. В 1960 году при хроническом миелолейкозе была выявлена хромосомная аномалия — филадельфийская хромосома (РИ), которая образуется в результате транслокации (перемещения) части 22-й хромосомы на 9-ю. Было показано, что эта хромосома выявляется во всех делящихся клетках миелопоэза. Имеются также описания негативного варианта по филадельфийской хромосоме хронического миелолейкоза. КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА. В клиническом плане в детском возрасте выделяют две формы хронического миелолейкоза: ювенильную (инфантильную) и взрослую. В обоих случаях в клинике различают развернутую и терминальную стадии заболевания. Ювенильная форма хронического миелолейкоза встречается преимущественно в младшем возрасте (у детей до 4 лет), отличается торпидным, прогрессирующим течением. Наступает быстрая распространенность процесса. Развиваются лихорадочная реакция, анемический и геморрагический синдромы, быстро увеличиваются селезенка и печень, лимфатические узлы. Средняя продолжительность жизни — 9 месяцев, тогда как при взрослой форме детского хронического миелолейкоза больные живут в среднем 2 года 9 месяцев. В начальной стадии заболевания дети жалуются на слабость, отсутствие аппетита, тошноту, рвоту. У большинства больных отмечается повышенная температура тела, бледность кожных покровов. Дети жалуются на боли в костях. К клиническим признакам ювенильной формы хронического миелолейкоза относятся: кровоточивость в виде экхимозов, рецидивирующих носовых кровотечений, характерные высыпания на лице, которые описываются как экзематозные или пустулезные, особенно на щеках и лбу. Характерна выраженная генерализованная лимфоденопатия, гепатоспленомегалия, причем селезенка увеличена более значительно, чем печень. Картина крови у больных с ювенильной формой хронического миелолейкоза отличается гиперлейкоцитозом (17—80- 10/л), как правило, тромбоцитопенией и анемией. Наличие «филадельфийской» хромосомы в патологических лейкозных клетках, в отличие от «взрослой», не характерно для ювенильной формы, но при «инфантильной» форме в эритроцитах больных обнаруживается высокий уровень фетального гемоглобина НbF (до 50% при норме 2%), в терминальной стадии болезни его может быть более 80%. При гематологическом обследовании у детей отмечается: — нормохромная анемия, довольно выраженная (у 86,1% детей); — выраженная тромбоцитопения (у 94,4% детей); — чаще отмечается лейкоцитоз с наличием всех переходных форм гранулоцитарного ряда: бластные клетки (миелобласты — 8—25%), промиелоциты (до 15%), миелоциты (до 18%), метамиелоциты (до 12%), палочкоядерные (до 20%) и сегменто-ядерные (до 55%) нейтрофилы. Таким образом, в формуле крови нет лейкемического провала; — ускорение СОЭ отмечается у 60% детей; — число лимфоцитов снижено до 1—5%, число базофилов и эозинофилов может быть в норме или несколько увеличено. Взрослая форма хронического миелолейкоза у детей развивается более постепенно, чем ювенильная. Начало хронического миелолейкоза труднее заметить, чем острого, в связи с длительным относительно хорошим состоянием ребенка и отсутствием жалоб. Как правило, болезнь обнаруживается случайно: при оформлении в детский сад, школу, при травме, во время купания, при обследовании по поводу других заболеваний. Старшие дети сами замечают увеличение живота, оссалгии. Увеличение лимфатических узлов для этой формы лейкоза не характерно. В связи с постепенно нарастающей интоксикацией дети старшего возраста начинают отмечать общую слабость, утомляемость, сонливость, недомогание, повышение температуры тела, похудение. Позднее наблюдается снижение аппетита, боли в животе, вздутие живота, может усилиться нервная возбудимость, боли в костях. Кожа приобретает бледно-серый оттенок. В развернутой стадии заболевания больше всего поражает значительная спленомегалия. Пальпируется плотная селезенка: от 2 до 10—12 см ниже края реберной дуги. Печень также увеличена, но не так значительно. У 1/3 больных отмечаются боли в области живота, спины. Геморрагических явлений на коже и слизистых практически не наблюдается. Увеличение лимфатических узлов отсутствует или минимально. Иногда случаются боли в костях или суставах. Для периферической крови в развернутой стадии хронического миелолейкоза характерен нейтрофильный гиперлейкоцитоз с наличием всех промежуточных форм в лейкограмме, с присутствием миелоцитов и промиелоцитов, единичных миелобластов, увеличением палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, а также базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация). При исследовании периферической крови почти у всех (у 80%) больных детей отмечается умеренная нормохромная анемия. Количество тромбоцитов у большинства больных нормальное, у некоторых выявляется гипертромбоцитоз. Отмечается лейкоцитоз, нередко до 100 • 10/л и более. В лейкоцитарной формуле у всех больных определяются миелобласты (3—7%), промиелоциты (1—6%), миелоциты (до 15%), метамиелоциты (2—20%). Однако миелобласты присутствуют в значительно меньших количествах, чем при ювенильной форме заболевания. Увеличено количество базофилов (0,5—4%) и эозинофилов (4—8%). СОЭ обычно в пределах 3—25 мм/ч. В костном мозге при хроническом миелолейкозе резко увеличено число гранулоцитов, лейкоэритробластическое соотношение может составлять 10:1 или 20:1. Без существенного омоложения формулы это соотношение изменяется за счет клеток белого ряда. По морфологии миелокариоциты почти не отличаются от нормальных, и лишь хромосомный анализ обнаруживает в них вместо нормальной хромосомы из 22-й пары хромосому с укороченным длинным плечом — «филадельфийскую хромосому». В терминальной стадии хронического миелолейкоза клиническая картина резко меняется. Появляется значительная бледность кожи и видимых слизистых. У некоторых больных она сопровождается геморрагиями, слабостью, сильной потливостью, нередко повышением температуры до 38—40° С, выраженным болевым синдромом (боли в спине, ногах, животе, припухлость и боли в области суставов). Характерно увеличение всех групп лимфоузлов, селезенка и печень заполняют всю брюшную полость или определяются на уровне пупка, гребешка подвздошной кости. При пальпации живота отмечается болезненность, нередко бывает рвота, особенно на фоне геморрагического синдрома. Геморрагический синдром в терминальной стадии может проявиться носовыми и желудочно-кишечными кровотечениями, гематурией, обильными геморрагиями на коже, возможно кровоизлияние в мозг; нередки некротические поражения кожи и слизистых оболочек, присоединение инфекции и развитие сепсиса, которые завершают лейкозный процесс; быстро наступающая терминальная стадия, как уже упоминалось, характерна для инфантильной формы хронического миелолейкоза. ЛЕЧЕНИЕ. Включает применение миелосана (0,03—0,1 мг на 1 кг), миелобромола (2—4 мг на 1 кг) и гексафосфамида (0,3 мг на 1 кг массы тела). Основное правило лечения миелосаном: при снижении исходного уровня лейкоцитов наполовину следует уменьшить дозу вдвое, а затем перейти к поддерживающей терапии миелосаном (в малых дозах 1—2— 3 раза в неделю в зависимости от уровня лейкоцитов и его стабилизации). Указанные препараты дают эффект спустя только 2—3 недели, когда наблюдается уменьшение числа лейкоцитов, исчезают признаки интоксикации, уменьшаются размеры селезенки. Курс лечения миелосаном составляет 20—40 дней. Все методы лечения преследуют одну цель: уменьшить массу опухолевых клеток. Властный криз лечат, применяя протоколы для острого лейкоза; точно так же лечат терминальную стадию. Миелосан подавляет прежде всего стволовые клетки; действуя на родоначальную клетку хронического миелолейкоза, он останавливает продукцию лейкозных клеток. В отличие от миелосана, миелобромол, 6-меркаптопурин, гексафосфамид, гидроксимочевина действуют преимущественно на пролиферирующие клетки. Эффект от этих препаратов наступает раньше, однако улучшение менее стабильно, чем от миелосана. При наличии спленомегалии показано локальное облучение селезенки, но при этом число лейкоцитов в периферической крови должно быть не ниже 40- 10/л. Обычно облучение селезенки используют при лечении в начальном этапе. Применение указанной терапии позволяет сдерживать развитие процесса в течение 2—3 лет и более. Литалир (гидроксикарбамид, гидреа) является эффективным медикаментом для лечения ХМЛ. В испытаниях на мышах линии L 1210 было обнаружено, что он ингибирует синтез ДНК. Исследования in vitro показали, что гидроксикарбамид тормозит редуктазу рибонуклеидов и убивает главным образом клетки в фазе S. Кроме того, вероятно, задерживает пролиферацию клеток в фазе G1 цикла клеток. Побочные действия наблюдаются в виде миелодепрессии, изменений со стороны печени и почек. Выход в ремиссию на этом препарате при хроническом миелолейкозе отмечен в 92,1% случаев. В клинике для индукции ремиссии литалир дают в дозе 500—2000 мг в день. Для поддерживающей терапии, по достижении ремиссии, доза составляет 500—1000 мг в день. Трансплантация костного мозга, аллогенного от совместимого донора (сибса), производится пациентам с хроническим миелоидным лейкозом во время хронической фазы, другим пациентам с нелимфобластными лейкозами — в первую ремиссию. Описаны ремиссии после такой трансплантации. В случаях химиотерапии ХМЛ и невозможности трансплантаций костного мозга приобретает особую значимость терапия интерфероном, которая успешна в комбинации с другими химиопрепаратами или с пересадкой костного мозга. Интерферон имеет антипролиферативное, иммуномодулирующее, антивирусное действие, а также способность индуцировать дифференцировку клеток. При ХМЛ он нормализует состав костного мозга, резко уменьшая число клеток с Ph-хромосомой.