Гипо- и апластические анемии

Гипо- и апластические анемии являются гетерогенной группой заболеваний, характерной особенностью которой является резкое угнетение кроветворения.

Различия между гипо- и апластической анемиями обусловлены в основном степенью угнетения костно-мозгового кроветворения.

Естественно, что это различие накладывает свой отпечаток на клинические проявления болезни, эффективность применяемого лечения и исход.

ЭТИОЛОГИЯ. Причины развития гипо- или аплазии кроветворения окончательно не установлены. В одних случаях они генетически обусловлены и связаны с дефектами развития стволовой клетки, а в других — приобретенные. Чаще всего апластическая анемия, как правило, идиопатическая, неустановленной этиологии.

В качестве возможных причин могут быть названы следующие:

— воздействие ионизирующего излучения;

— миелотоксические яды, в частности бензол и его производные;

— некоторые лекарственные препараты (сульфамиды, левомицетин, мерказолил, антагонисты фолиевой кислоты, цитостатики и др.);

— вирусные инфекции;

— эндогенные факторы (гипотиреоз, ХПН, циррозы печени, остеопороз и др.).

ПАТОГЕНЕЗ. Согласно современным представлениям, в качестве возможных механизмов развития гипоплазии миелопоэза считают следующие:

1) появление апластической анемии связано с поражением гемопоэтических стволовых клеток, с уменьшением количества стволовых клеток или их первичным внутренним дефектом;

2) нарушение микроокружения, приводящее к изменению функции стволовых клеток. Известно, что микроокружение, индуцирующее кроветворение, в морфологическом плане — это прежде всего остеогенные

клетки, стромальная клеточная линия, самоподдерживающаяся в трансплантатах. Между остеогенными и кроветворными клетками существуют локальные регулирущие взаимодействия, при которых стромальные клетки играют роль «руководителей», управляющих пролиферацией стволовых кроветворных клеток;

3) аутоиммунные изменения, нарушающие нормальную функцию стволовой клетки.

Существует мнение, что в некоторых случаях апластическая анемия может развиться в результате супрессии гемопоэза, опосредованной через лимфоциты, наличия циркулирующих антител против клеток-предшественников разных линий кроветворения, супрессорного эффекта Т-популяции лимфоцитов, интерлейкинов, действующих как ингибиторы лимфогемопоэза.

Большое значение придается лимфоидной инфильтрации в костном мозге, поскольку Т-клетки больных апластической анемией ингибируют колониеобразование аллогенного костного мозга, а иммуносупрессивная терапия способствует восстановлению гемопоэза. Однако четкая супрессорная роль этой инфильтрации пока не доказана. Остается нерешенным вопрос о супрессорной роли разных популяций лимфоцитов. Последние данные некоторых авторов свидетельствуют о том, что в ряде случаев как тотальные, так и парциальные (красноклеточные) аплазии костного мозга ассоциированы с гипогамма-глобулинемией, т.е. в этих случаях лимфоциты не способны дифференцироваться в ^-продуцирующие клетки; супрессивное влияние Т-клеток на собственные гемопоэтические клетки может быть обусловлено генетическим дефектом лимфоидных клеток-предшественников.

КЛАССИФИКАЦИЯ. Наследственные (апластические) анемии: 1) с общим поражением гемопоэза: а) анемия Фанкони; б) анемия Эстрена—Дамешека; 2) с избирательным поражением эритропоэза: анемия Блекфена—Дайемонда.

Приобретенные апластические анемии: 1) с общим поражением гемопоэза: а) острая; б) подострая; в) хроническая апластическая анемия; 2) с парциальным поражением эритропоэза: а) парциальная (чисто красноклеточная) аплазия с антителами против эритрокариоцитов в костном мозгу (по Л.И. Идельсону, 1979).

КЛИНИКА. Наследственные и приобретенные апластические анемии имеют много общего. Заболевание начинается постепенно, больной адаптируется к анемии и поздно обращается к врачу с выраженной панцитопенией. Характерны бледность, общая слабость, сердцебиение, быстрая утомляемость; геморрагии в виде петехиальных высыпаний на коже, носовых кровотечений.

Нередки лихорадка, пневмонии, отиты, пиелиты. В периферической крови отмечаются анемия, лейкопения, тромбоцитопения, СОЭ до 40—80 мм/ч. Анемия чаще всего нормохромная, макроцитарная.

В миелограмме уменьшено количество миелокариоцитов, увеличено количество лимфоцитов, а также плазматических и тучных клеток; мегакариоциты могут полностью отсутствовать. Гистологическое исследование костного мозга показывает опустошение, полное исчезновение миелокариоцитов и замещение их жировой тканью.

Содержание железа в сыворотке крови у большинства больных повышено, при этом наблюдается снижение количества включенного в эритроциты железа. Изучение эритрокинетики у больных апластической анемией показало сокращение продолжительности жизни эритроцитов.

Отдельные формы апластических анемий в детском возрасте имеют свои особенности, в частности, анемия Фанкони.

Анемия Фанкони. Наследственная апластическая анемия с общим поражением гемопоэза и врожденными аномалиями развития. У детей составляет около 25% всех вариантов апластических анемий, чаще встречается у мальчиков. При семейных заболеваниях (у 2—3 братьев) проявляется примерно в одном и том же возрасте — в 4—7 лет.

При анемии Фанкони характерны низкие показатели массы тела и роста при рождении, в дальнейшем дети отстают в росте. Предполагают недостаточность продукции соматотропного гормона гипофиза, не исключена возможность влияния и других желез внутренней секреции. У большинства больных отмечается отставание «костного возраста» на 2—5 лет. У всех больных анемией Фанкони имеются врожденные аномалии развития, множественные хромосомные нарушения, проявляющиеся темной пигментацией кожи, гипоплазией почек и внешними видимыми дефектами — отсутствием или гипоплазией большого пальца руки, полидактилией или синдактилией, гипоплазией лучевой кости, микроцефалией, иногда умственным и половым недоразвитием, микрофтальмией, деформацией ушных раковин, косоглазием и другими аномалиями. Родители жалуются на бледность ребенка с рождения, постоянно сниженный аппетит, а позднее дети отмечают головную боль, общую слабость, быструю утомляемость.

Прогрессирующая аплазия костного мозга становится ведущей в клинической картине, нарастает панцитопения, снижается уровень гемоглобина в периферической крови.

Продолжительность жизни больных анемией Фанкони от 1 года до 18 лет; в среднем — 6,5 лет.

Тип наследования анемии Фанкони дискутируется. По данным одних авторов (их большинство), это заболевание наследуется рецессивно. Другие авторы доказывают доминантный тип наследования на основании похожих уродств скелета у матери ребенка, а также по линии отца (полидактилия).

В развитии анемии Фанкони особое значение придается выявлению высокого уровня фетального гемоглобина (НbF) — до 43 % (в норме — 0,5—2 %). У больных продуцируются дефектные, с ограниченными сроками жизни эритроциты. Атрофия всей лимфатической системы при данной анемии подтверждает дефект стволовых клеток.

Анемию Фанкони необходимо отличать от наследственной семейной апластической анемии с общим поражением гемопоэза без врожденных аномалий развития, анемии Эстрена—Дамешека.

Анемия Эстрена—Дамешека. Встречается редко, наследуется как аутосомно-рецессивный признак. В 1947 году Эстрен и Дамешек описали семейную панцитопению без аномалий развития в семьях у нескольких детей в одной семье. Умирают больные при присоединении инфекции на фоне аплазии кроветворения.

Чаще встречается анемия Блекфена—Дайемонда — наследственная, парциальная красноклеточная аплазия с избирательным поражением эритропоэза. Передается заболевание по аутосомно-рецессивному типу. Блекфен и Дайемонд выделили эту болезнь в 1938 году. Проявляется она обычно в первые несколько недель жизни, реже — на втором-третьем месяце и очень редко — на первом году жизни. На генетическое происхождение заболевания указывает наличие больных сибсов в одной и той же семье (рецессивная форма наследования). Не исключают и доминантный тип передачи от матери или отца. К сопутствующим аномалиям у больных относятся карликовость, аномалии скелета, мочевых путей, врожденные пороки сердца. Врожденные аномалии развития у таких больных встречаются реже, чем при анемии Фанкони (табл. 120). «Костный возраст» у детей с анемией Блекфена—Дайемонда отстает на 4—5 лет.

Отмечается характерный морфотип этих детей: волосы напоминают паклю, курносый нос, утолщенная верхняя губа, умное выражение глаз.

Дифференциальная диагаостика наследственных гипопластических анемий

В клинической картине анемии Блекфена—Дайемонда выражены бледность, почти с рождения, в дальнейшем кожа приобретает восковидный, а к 5—6 годам в связи с развитием гемосидероза — серый оттенок. В отличие от анемии Фанкони отсутствует геморрагический синдром, периферические лимфоузлы не увеличены, температура тела нормальная. В период развернутой картины заболевания у всех детей отмечают смещение границ сердца, ослабление сердечных тонов, выслушивание на верхушке или у основания систолического шума, особенно при развитии гемосидероза. Электрокардиографические исследования в динамике свидетельствуют о прогрессировании изменений в миокарде предсердий или желудочков: значительное уплощение зубца Т во всех отведениях, иногда отрицательные зубцы Тv1, уплощение зубца Р. Часто отмечается синусовая тахикардия, реже — синусовая брадикардия. По мере прогрессирования заболевания у всех больных красноклеточной аплазией с развитием гемосидероза органов появляется гепатоспленомегалия.

Данные анализов периферической крови указывают на арегенераторный характер анемии с ретикулоцитопенией 0—2%, количеством эритроцитов меньше 1 -10 • 12/л, уровнем гемоглобина до 20 г/л, СОЭ может быть 80 мм/ч. Эритроциты нормохромные, общее количество лейкоцитов и тромбоцитов нормальное.

Приобретенные апластические анемии отличаются от наследственных тем, что могут возникнуть в любом возрасте ребенка при отсутствии врожденных аномалий развития, сопутствующих заболеваний, а также тем, что в той семье, в которой болен ребенок, приобретенная аплазия может появиться без какой-либо связи с этиологическими факторами (идиопатическая).

Заболевание может протекать остро, подостро, а также хронически.

ЛЕЧЕНИЕ является сложной задачей. Оно должно быть комплексным и продолжительным.

На сегодняшний день успешным методом патогенетической терапии апластической анемии считается аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ). По данным зарубежной литературы, выживаемость после проведения ТКМ от HLA-идентичного родственного донора у детей достигает 60—80%. Однако более 70% больных не имеют таких доноров. Другими альтернативными донорами могут являться фенотипически (но не генотипически) подходящие родственники, частично — генотипически совместимые родственники, гистосовместимые, но неродственные доноры. По данным Европейской группы трансплантации костного мозга, выживаемость от фенотипически идентичных доноров достигает 45%, при однолокусной несовместимости — до 25% и только 11% при двух- и более локусной несовместимости. Эти типы трансплантации у детей раннего возраста более эффективны, чем у взрослых, но требуют более интенсивных режимов подготовки.

В сотрудничестве ведущих детских онкогематологов Австрии, Германии и Швейцарии была предложена программа лечения апластической анемии у детей (Pilot Studio SAA 94), включающая комбинацию различных иммуносупрессивных препаратов (табл. 121).

Таблица 121

Схема лечения детей с апластической анемией

Иммуносупрессивная терапия включает применение антилимфоцитарного глобулина (ALG) и антитимоцитарного глобулина (АТС), которые получают путем иммунизации лошадей или кроликов человеческими лимфоцитами или тимоцитами. Эти препараты являются высокоцитотоксическими реагентами и активны против всех клеток крови и костного мозга, включая клетки-предшественники. Антилимфоцитарный препарат содержит гетерогенную микстуру антител к лимфоцитам и другим клеткам крови, обладая как цитотоксическим, так и иммуносупрессивным действием.

Антилимфоцитарный глобулин (ЛЬв) дозируется из расчета 0,75 мл на 1 кг в сутки, инфузия в 400 мл физиологического раствора в течение 8 ч ежедневно в течение 8 дней.

Метилпреднизолон назначают: 1—4-й дни — в дозе 20 мг/кг; 5—8-й — в дозе 10 мг на 1 кг в сутки, титруется 24 ч; 9—11-й — в дозе 5 мг на 1 кг в сутки, трехкратно в течение суток в виде короткой инфузии; дни 12— 15-й — в дозе 2,5 мг на I кг в сутки, короткая инфузия утром; дни 16— 19-й (до 28 дня) в дозе 1 мг на 1 кг в сутки, короткая инфузия утром. Метилпреднизолон вводится внутривенно струйно, медленно.

Недавно была установлена стимуляция гемопоэза у больных апластической анемией при введении фармакологических уровней колониестимулирующих факторов. Факторы представляют собой рекомбинантный материал, полученный от клонирования человеческих генов. Рекомендуется использовать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (в-С8Б, препарат нейпоген). Его вводят в дозе 5 мкг на 1 кг в день подкожно 1 раз в день в течение 28 дней.

Эффективным иммуносупрессивным агентом является циклоспорин A (СsA) — грибковый циклический андекопептид и специфический Т-клеточный ингибитор, предупреждающий продукцию 1L-2 и гамма-интерферона, но не колониестимулирующих факторов.

Циклоспорин A (СsA, Sandimmun) назначается параллельно с колониестимулирующим фактором с первого дня, в суточной дозе 5 мг на 1 кг, разделенной на два приема внутрь через каждые 12 ч.

Присоединение вторичной инфекции является показанием для применения антибиотиков широкого спектра действия.

Антивирусная терапия ацикловиром в суточной дозировке 15 мг на 1 кг применяется тем больным, у которых апластическая анемия могла иметь вирусную этиологию.

В целях уменьшения анемии больные должны обеспечиваться эритроцитами, по необходимости — в виде отмытых размороженных или пропущенных через биофильтры, с целью снижения риска сенсибилизации антигенами лейкоцитов. Как и тромбоциты, облученные эритроциты показаны для иммуносупрессивных пациентов или кандидатов на трансплантацию. Уровень гемоглобина должен быть поднят до уровня оптимальной активности жизненных процессов (он составляет примерно 90 г/л). Больные с хронической анемией хорошо адаптируются к гипоксии, и уровень гемоглобина 60 г/л для них может быть оптимальным. В этом случае трансфузию не проводят. Частые трансфузии ведут к перегрузке железом и аккумуляции его во внутренних органах. Необходимо контролировать уровень сывороточного ферритина. Связывание железа начинают при концентрации ферритина 500 нг/мл. У более старших пациентов время начала связывания железа наступает после 50 инфузий эритроцитов.

При неэффективности медикаментозного лечения используется спленэктомия. Удаление селезенки преследует цель существенного уменьшения иммунологических нарушений, повинных в угнетении кроветворения.

<< | >>

↑

Источник: Майданник В.Г.. Педиатрия. 2003

Еще по теме Гипо- и апластические анемии:

- Хирургия - Акушерство и гинекология - Валеология - Ветеринария - Вирусология - Внутренние болезни - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Гигиена и санэпидконтроль - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация, первая помощь - Инфекционные заболевания - История медицины - Кардиология - Кожные и венерические болезни - Медицинская паразитология - Наследственные, генные болезни - Неврология и нейрохирургия - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Патологическая анатомия - Патологическая физиология - Педиатрия - Фармакология - Фельдшерское и сестринское дело -

- Здоровье и народная медицина - Медицина - Психология - Medic.Studio